中药复方新药立题依据的临床问题探讨(1)
[摘要]针对医药行业内对中药复方新药申请临床研究立题依据认识不足的情况，从临床技术评价角度，对近年来中药复方新药研发的现状和路径进行了回顾分析，并对临床评价中存在的相关问题，从组方合理性、人用经验和临床研究方案角度探讨分析，提出了中药复方新药临床技术评价存在的困难与对策，以期共同提高中药新药临床研究的水平。
[关键词] 立题依据； 中药复方； 临床审评
[Abstract] In view of the industry lacking of sufficient analyses on the bases of project establishment about the new drugs of traditional Chinese medicine(TCM) during their applying for the clinical research， from the perspective of clinical evaluation， this paper reviewed and analyzed the present situation and development paths of new drugs of TCM in recent years. Through the analyses of the rationality of formulations， human use experiences and clinical studies， the paper puts forward the countermeasures to solve these difficulties during the technical evaluation of new drugs of TCM in order to improve the new drugs′ clinical research.
, 百拇医药
[Key words] project basis； traditional Chinese medicine prescription； clinical evaluation
2016年国务院颁布了中医药发展战略规划纲要(2016—2030年)，将“着力推进中医药创新”作为发展的重点任务。中药复方新药研发作为中医药创新的主要形式，以研制出具有突出临床价值的新药为目标，体现了中医辨证论治和整体观的理论精髓。较化学药物，中医复方更适应新的疾病谱的变化趋势，更符合“预防-治疗-康复-保健”医疗保健模式。中药复方新药研发立题依据的合理性、新颖性从源头决定了研发风险和创新性，然而，目前业内对中药复方新药申请临床研究的立題依据认识不足，体现在新药申报对组方合理性、人用经验和临床定位的总结分析不足，进而影响后续研发决策。笔者基于从事中药新药临床技术评价工作的经验，对中药复方新药研发现状进行回顾分析，对立题依据技术评价的临床相关问题进行梳理，与同道共同探讨。
, 百拇医药 1 中药复方制剂的研发现状
中药复方新药是在中医理论指导下组方，最能体现和反映传统中医药特色的一类新药注册分类。中药复方制剂处方来源不仅包括在中医理论指导下的当代中医经验方、院内制剂、古代名医经典名方，还包括基于实验室研究的科研方，以及来自于民间经验的民间验方。从近年研发趋势和数量分析，复方药是中药新药的主要研究方向。回顾2011—2015年国家食品药品监督管理总局药品审评中心承办审评的中药新药申请临床试验 (investigational new drug，IND)、新药上市申请(new drug application，NDA)的情况，其中批准的中药新药IND有90%(116/129)为复方制剂，批准的中药新药NDA 品种中有83%(57/69)为复方制剂，且复方新药的申报量有逐年增加的趋势(图1)。2015年版《中国药典》一部共颁布了1 446个中药成方制剂标准，其中复方制剂标准比例高达92.7%，包含中药复方制剂标准1 316个(91%)，中西复方制剂标准25个(1.7%)，单方制剂标准仅105个(7.3%)。
, 百拇医药
2 中药复方新药的研发路径
20世纪以化学合成药为核心的创新药物占主导地位，推动了制药科学技术和制药产业的飞速发展。以先导化合物筛选为代表的化学合成药的研发模式经过药效作用机制研究，明确作用靶点、通路，进一步筛选、合成新的化合物，历经非临床的安全性和有效性评价后，才能进入上市前的临床研究。虽然近几十年来发现和合成的新化合物日益增多，高通量筛选技术也得到不断发展，但是研发高成本、高风险和低成功率，以及单靶点直接对抗治疗为代表的新药研发模式都面临着严峻的挑战[1]。
基于中医理论指导和人用经验开展的中药复方新药的研发风险相对较低，其主要体现在：①中药复方新药多在中医传统理论指导下组方，要么源于医家长期临床经验，要么遵古训循经方，处方来源丰富；②复方新药在治疗上突出多靶点、多环节、多途径、多组分有序配伍的特点；③有前期人用经验，临床定位和目标人群相对明确。
3 中药复方新药立题依据临床评价的技术问题
, 百拇医药
新药研发的立题目的是解决临床需求，核心是满足安全性前提下，研发具有临床价值的药物。因此，对临床治疗现状的认识和分析，人用经验的总结，以及申报药物的有效性和安全性研究数据等构成了立题依据，这通常也是临床专业的审查重点。
3.1 组方合理性是临床技术评价的基础 合理组方是决定中药复方新药研发成败的关键。中药复方组方本身是一个复杂的系统工程，涉及中医临床、中药药理、中药化学、中药药代、生物信息学等多个学科[2]。大部分中药复方制剂来源于临床实践，或为古方、名方，或为临床经验方和院内制剂等演变而来。从中药新药临床评价角度，《药品注册管理办法》明确规定：“中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方”。《中药、天然药物申请临床研究的医学理论及文献资料撰写原则》也具体指出：“应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。来源于古方的应该详细说明其具体出处、演变情况，现在的认识及其依据”。因此，中药复方新药的处方应遵循中医理论，合理阐述方解，确保理法方药的一致性，则是对立题依据处方合理性方面技术审查的重点内容。, http://www.100md.com(郭洁 董宇 唐健元)
[关键词] 立题依据； 中药复方； 临床审评
[Abstract] In view of the industry lacking of sufficient analyses on the bases of project establishment about the new drugs of traditional Chinese medicine(TCM) during their applying for the clinical research， from the perspective of clinical evaluation， this paper reviewed and analyzed the present situation and development paths of new drugs of TCM in recent years. Through the analyses of the rationality of formulations， human use experiences and clinical studies， the paper puts forward the countermeasures to solve these difficulties during the technical evaluation of new drugs of TCM in order to improve the new drugs′ clinical research.
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[Key words] project basis； traditional Chinese medicine prescription； clinical evaluation
2016年国务院颁布了中医药发展战略规划纲要(2016—2030年)，将“着力推进中医药创新”作为发展的重点任务。中药复方新药研发作为中医药创新的主要形式，以研制出具有突出临床价值的新药为目标，体现了中医辨证论治和整体观的理论精髓。较化学药物，中医复方更适应新的疾病谱的变化趋势，更符合“预防-治疗-康复-保健”医疗保健模式。中药复方新药研发立题依据的合理性、新颖性从源头决定了研发风险和创新性，然而，目前业内对中药复方新药申请临床研究的立題依据认识不足，体现在新药申报对组方合理性、人用经验和临床定位的总结分析不足，进而影响后续研发决策。笔者基于从事中药新药临床技术评价工作的经验，对中药复方新药研发现状进行回顾分析，对立题依据技术评价的临床相关问题进行梳理，与同道共同探讨。
, 百拇医药 1 中药复方制剂的研发现状
中药复方新药是在中医理论指导下组方，最能体现和反映传统中医药特色的一类新药注册分类。中药复方制剂处方来源不仅包括在中医理论指导下的当代中医经验方、院内制剂、古代名医经典名方，还包括基于实验室研究的科研方，以及来自于民间经验的民间验方。从近年研发趋势和数量分析，复方药是中药新药的主要研究方向。回顾2011—2015年国家食品药品监督管理总局药品审评中心承办审评的中药新药申请临床试验 (investigational new drug，IND)、新药上市申请(new drug application，NDA)的情况，其中批准的中药新药IND有90%(116/129)为复方制剂，批准的中药新药NDA 品种中有83%(57/69)为复方制剂，且复方新药的申报量有逐年增加的趋势(图1)。2015年版《中国药典》一部共颁布了1 446个中药成方制剂标准，其中复方制剂标准比例高达92.7%，包含中药复方制剂标准1 316个(91%)，中西复方制剂标准25个(1.7%)，单方制剂标准仅105个(7.3%)。
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2 中药复方新药的研发路径
20世纪以化学合成药为核心的创新药物占主导地位，推动了制药科学技术和制药产业的飞速发展。以先导化合物筛选为代表的化学合成药的研发模式经过药效作用机制研究，明确作用靶点、通路，进一步筛选、合成新的化合物，历经非临床的安全性和有效性评价后，才能进入上市前的临床研究。虽然近几十年来发现和合成的新化合物日益增多，高通量筛选技术也得到不断发展，但是研发高成本、高风险和低成功率，以及单靶点直接对抗治疗为代表的新药研发模式都面临着严峻的挑战[1]。
基于中医理论指导和人用经验开展的中药复方新药的研发风险相对较低，其主要体现在：①中药复方新药多在中医传统理论指导下组方，要么源于医家长期临床经验，要么遵古训循经方，处方来源丰富；②复方新药在治疗上突出多靶点、多环节、多途径、多组分有序配伍的特点；③有前期人用经验，临床定位和目标人群相对明确。
3 中药复方新药立题依据临床评价的技术问题
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新药研发的立题目的是解决临床需求，核心是满足安全性前提下，研发具有临床价值的药物。因此，对临床治疗现状的认识和分析，人用经验的总结，以及申报药物的有效性和安全性研究数据等构成了立题依据，这通常也是临床专业的审查重点。
3.1 组方合理性是临床技术评价的基础 合理组方是决定中药复方新药研发成败的关键。中药复方组方本身是一个复杂的系统工程，涉及中医临床、中药药理、中药化学、中药药代、生物信息学等多个学科[2]。大部分中药复方制剂来源于临床实践，或为古方、名方，或为临床经验方和院内制剂等演变而来。从中药新药临床评价角度，《药品注册管理办法》明确规定：“中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方”。《中药、天然药物申请临床研究的医学理论及文献资料撰写原则》也具体指出：“应详细说明处方来源、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。来源于古方的应该详细说明其具体出处、演变情况，现在的认识及其依据”。因此，中药复方新药的处方应遵循中医理论，合理阐述方解，确保理法方药的一致性，则是对立题依据处方合理性方面技术审查的重点内容。, http://www.100md.com(郭洁 董宇 唐健元)