基于QbD理念的安宫牛黄丸整体混合终点评价方法研究(1)
[摘要]大品种中药安宫牛黄丸混合终点判断是关键的技术问题。基于质量源于设计(QbD)理念的控制策略，研究提出一种整体混合终点的判断方法，为含矿物质中药混合提供方法学。采用激光诱导击穿光谱(LIBS)技术获得安宫牛黄丸混合中间体的光谱数据。结合移动窗相对标准偏差法(MWRSD)法，朱砂、雄黄和珍珠粉为整合研究指标，通过比较相邻混合时间光谱的差异，快速评价整体混合过程。雄黄、朱砂和珍珠粉3个药味的混合过程并非完全一致，但在混合的最后一个阶段，3个药味均达到了混合均匀；得到建议混合终点。采用LIBS过程技术建立的微区时序分析方法，实施过程控制。所建立的方法无需标准光谱库，具有分析快速、近似无损、无需复杂的样品前处理的等特点，为大品种中药制剂的质量研究提供新思路。
[关键词]安宫牛黄丸； 混合终点； 激光诱导击穿光谱； 质量源于设计； 过程分析技术
[Abstract]The blending endpoint determination of Angong Niuhuang Wan (AGNH) is a key technology problem The control strategy based on quality by design (QbD) concept proposes a whole blending endpoint determination method， and provides a methodology for blending the Chinese materia medica containing mineral substances Based on QbD concept， the laser induced breakdown spectroscopy (LIBS) was used to assess the cinnabar， realgar and pearl powder blending of AGNH in a pilotscale experiment， especially the whole blending endpoint in this study The blending variability of three mineral medicines including cinnabar， realgar and pearl powder， was measured by moving window relative standard deviation (MWRSD) based on LIBS The time profiles of realgar and pearl powder did not produce consistent results completely， but all of them reached even blending at the last blending stage， so that the whole proposal blending end point was determined LIBS is a promising Process Analytical Technology (PAT) for process control Unlike other elemental determination technologies such ICPOES， LIBS does not need an elaborate digestion procedure， which is a promising and rapid technique to understand the blending process of Chinese materia medica (CMM) containing cinnabar， realgar and other mineral traditional Chinese medicine This study proposed a novel method for the research of large varieties of traditional Chinese medicines
, 百拇医药
[Key words]Angong Niuhuang Wan； whole blending endpoint； laserinduced breakdown spectroscopy； quality by design； process analytical technology
安宮牛黄丸是中医治疗高热症的“温病三宝”之一[1]，历来是中医用于治疗各类急证的必备要药。安宫牛黄丸处方的组分比较复杂，其中雄黄、朱砂比例均为10%，药味的比重差异较大，从而影响药效和安全性。粉末混合过程为动态变化的时间序列，其主要目的是确定混合终点，指导混合工艺优化[23]。大品种中药安宫牛黄丸混合终点判断是关键的技术问题。马群[4]应用近红外在线分析技术检测安宫牛黄丸原粉混合终点，运用相似度匹配法判断混合终点；刘珊珊等[5]采用近红外光谱结合移动窗标准偏差法对安宫牛黄丸的中试混合过程进行在线监测；并采用高效液相色谱法验证中间体中有效成分黄芩苷等成分的变化，验证了近红外在线分析技术指导混合终点判断的可靠性。目前尚未有针对矿物质中药的混合过程的研究，缺乏质量控制的有效方法，难以保证含矿物质中成药质量的稳定、均一。21世纪初，美国推出了Quality by Design“QbD(质量源于设计)”理念。QbD 是一种系统的研究方法，强调对产品和工艺的理解，以及对工艺过程的控制[67]。在制药行业，QbD的初始设计决定产品质量的理念已逐渐被业界认可。“质量可控、安全有效”是药品研发过程须遵循的首要原则。其中，质量可控又是安全有效的前提条件。激光诱导击穿光谱技术(laserinduced breakdown spectroscopy，LIBS)是新兴的微区多元素检测技术，是以激光脉冲作为激发源诱导产生激光等离子体的原子发射光谱[810]。在解决多指标、多成分的中药分析时，LIBS区别于传统的元素分析技术，具有诸多的优势：快速、绿色、多元素检测及近似无损的特点[11]。本研究基于QbD理念，采用LIBS过程分析技术评价安宫牛黄丸的整体混合过程，以朱砂、雄黄和珍珠粉3个药味为研究载体，通过LIBS技术在若干时间点代表性的采样获得混合过程的微区光谱。以特定元素砷(As)、汞(Hg)、钙(Ca)分析结果为断面，快速评价安宫牛黄丸的混合过程的微区时序特征，了解含矿物质中药粉末混合过程的规律，建立合理的质量评价方法，指导整合终点判断；确保含矿物质中药混合的均一性，为保证生产过程的工艺可控性提供了基础。, 百拇医药(刘晓娜 郑秋生 车晓青 吴志生 乔延江)
[关键词]安宫牛黄丸； 混合终点； 激光诱导击穿光谱； 质量源于设计； 过程分析技术
[Abstract]The blending endpoint determination of Angong Niuhuang Wan (AGNH) is a key technology problem The control strategy based on quality by design (QbD) concept proposes a whole blending endpoint determination method， and provides a methodology for blending the Chinese materia medica containing mineral substances Based on QbD concept， the laser induced breakdown spectroscopy (LIBS) was used to assess the cinnabar， realgar and pearl powder blending of AGNH in a pilotscale experiment， especially the whole blending endpoint in this study The blending variability of three mineral medicines including cinnabar， realgar and pearl powder， was measured by moving window relative standard deviation (MWRSD) based on LIBS The time profiles of realgar and pearl powder did not produce consistent results completely， but all of them reached even blending at the last blending stage， so that the whole proposal blending end point was determined LIBS is a promising Process Analytical Technology (PAT) for process control Unlike other elemental determination technologies such ICPOES， LIBS does not need an elaborate digestion procedure， which is a promising and rapid technique to understand the blending process of Chinese materia medica (CMM) containing cinnabar， realgar and other mineral traditional Chinese medicine This study proposed a novel method for the research of large varieties of traditional Chinese medicines
, 百拇医药
[Key words]Angong Niuhuang Wan； whole blending endpoint； laserinduced breakdown spectroscopy； quality by design； process analytical technology
安宮牛黄丸是中医治疗高热症的“温病三宝”之一[1]，历来是中医用于治疗各类急证的必备要药。安宫牛黄丸处方的组分比较复杂，其中雄黄、朱砂比例均为10%，药味的比重差异较大，从而影响药效和安全性。粉末混合过程为动态变化的时间序列，其主要目的是确定混合终点，指导混合工艺优化[23]。大品种中药安宫牛黄丸混合终点判断是关键的技术问题。马群[4]应用近红外在线分析技术检测安宫牛黄丸原粉混合终点，运用相似度匹配法判断混合终点；刘珊珊等[5]采用近红外光谱结合移动窗标准偏差法对安宫牛黄丸的中试混合过程进行在线监测；并采用高效液相色谱法验证中间体中有效成分黄芩苷等成分的变化，验证了近红外在线分析技术指导混合终点判断的可靠性。目前尚未有针对矿物质中药的混合过程的研究，缺乏质量控制的有效方法，难以保证含矿物质中成药质量的稳定、均一。21世纪初，美国推出了Quality by Design“QbD(质量源于设计)”理念。QbD 是一种系统的研究方法，强调对产品和工艺的理解，以及对工艺过程的控制[67]。在制药行业，QbD的初始设计决定产品质量的理念已逐渐被业界认可。“质量可控、安全有效”是药品研发过程须遵循的首要原则。其中，质量可控又是安全有效的前提条件。激光诱导击穿光谱技术(laserinduced breakdown spectroscopy，LIBS)是新兴的微区多元素检测技术，是以激光脉冲作为激发源诱导产生激光等离子体的原子发射光谱[810]。在解决多指标、多成分的中药分析时，LIBS区别于传统的元素分析技术，具有诸多的优势：快速、绿色、多元素检测及近似无损的特点[11]。本研究基于QbD理念，采用LIBS过程分析技术评价安宫牛黄丸的整体混合过程，以朱砂、雄黄和珍珠粉3个药味为研究载体，通过LIBS技术在若干时间点代表性的采样获得混合过程的微区光谱。以特定元素砷(As)、汞(Hg)、钙(Ca)分析结果为断面，快速评价安宫牛黄丸的混合过程的微区时序特征，了解含矿物质中药粉末混合过程的规律，建立合理的质量评价方法，指导整合终点判断；确保含矿物质中药混合的均一性，为保证生产过程的工艺可控性提供了基础。, 百拇医药(刘晓娜 郑秋生 车晓青 吴志生 乔延江)