苦参黄酮抑制血管新生活性成分的虚拟筛选(1)
[摘要]血管新生是一个动态的、多步骤的过程，现在已知大约70种疾病与血管新生紊乱相关。作者前期研究及文献报道均表明苦参黄酮类成分有明显抑制血管新生的作用，但其药效物质基础和作用机制尚未明确。该研究应用分子对接技术虚拟筛选苦参黄酮抑制血管新生的药效物质，搜集现已分离鉴定的126个苦参黄酮类化合物组成配体数据库，选择VEGFa，TEK，KDR等6个与血管新生密切相关的靶点组成受体数据库，以DrugBank中对各靶点有抑制作用并已上市的小分子药物为参照，设定各靶点对应的已上市小分子药物最低打分为阈值，应用Discovery Studio 25(DS25) 软件的LibDock模块进行分子对接， 虚拟筛选出打分高于阈值且排名前10%的化合物共37个。对比分析了原配体、已上市药物和苦参黄酮作用于各靶点的主要活性位点，初步揭示了苦参黄酮抑制血管新生的作用机制，为研发血管新生抑制剂类药物提供了一定的参考。
[关键词]苦参黄酮； 抗血管新生； 分子对接； 虚拟筛选
[Abstract]Angiogenesis is a dynamic， multistep process It is known that about 70 diseases are related to angiogenesis Both the experimental and the literature reports showed that Sophora flavescens inhibit angiogenesis significantly， but the material basis and the mechanism of action have not been clear In this study， molecular docking was used for screening of antiangiogenesis flavonoids from the roots of S flavescens One handred and twentysix flavonoids selected from S flavescens were screened in the docking ligand database with six targets(VEGFa，TEK，KDR，Flt1，FGFR1 and FGFR2) as the receptors In addition， the smallmolecule approved drugs of targets from DrugBank database were set as a reference with minimum score of each target′s approved drugs as threshold The LibDock module in Discovery Studio 25 (DS25) software was applied to screen the compounds As a result， 37 compounds were screened out that their scores were higher than the minimum score of approved drugs as well as being in the top of 10% At last the mechanism of flavonoids antiangiogenesis was preliminarily revealed， which provided a new method for the development of angiogenesis inhibitor drugs
, 百拇医药
[Key words]flavonoids from Sophora flavescens； antiangiogenesis； molecular docking； virtual screening
血管新生是一個动态的、多步骤的过程，现在已知大约 70 种疾病与血管新生紊乱相关[1]，肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化等重大疾病的病理环节都与血管新生有关[24]，故研究血管新生抑制剂具有重要意义。血管新生主要过程包括血管基底膜降解，血管内皮细胞的激活、增殖、迁移，以芽生方式在原有血管基础上重构新的血管和血管网，这一过程主要由可溶性血管生成刺激因子诱导[510]，如VEGF，KDR，VEGF可增加血管通透性，其受体KDR是抗VEGF受体疗法的一种主要靶点，为早期成血管细胞发育所必需；FLT1，使成血管细胞形成血管；FGF，可促进血管细胞增殖、迁移；TEK，是促血管生成素(Ang)受体，具促进血管芽生式新生作用。上述因子及受体已成为研究抑制血管新生的重要靶点[711]。
, http://www.100md.com
苦参为豆科槐属植物苦参Sophora flavescens Ait的干燥根，现代药理研究表明其黄酮类成分具有抗肿瘤[1215]、抗糖尿病血管并发症(糖尿病肾病、糖尿病视网膜病)的作用[1620]。张秀莉[21]在对苦参中黄酮化合物(2S)8异戊烯基7，2′，4′三羟基5甲氧基二氢黄酮的研究中发现，该化合物质量浓度达到40 mg·L-1时能明显抑制ECV304细胞的增殖、迁移、黏附和管样结构形成，并能明显抑制细胞内ROS生成和血管内皮生长因子(VEGF)的表达，流式细胞术分析表明该化合物可阻滞ECV304细胞周期在G1期；同时，检索发现在2011年有关于苦参酮(kurarinone)抗血管新生的专利授权[22]；本研究在前期实验中发现苦参黄酮部位可以明显抑制斑马鱼胚胎血管新生的发生，值得进一步明确其具体药效物质基础、挖掘活性更好的黄酮小分子，并阐明其药理作用机制。分子对接是将配体小分子放到受体活性位点处，通过变化配体小分子构象，按照几何、能量及化学环境互补的原则来评价配体小分子与受体互相作用的强弱，寻找配体小分子与受体作用的最佳构象，并预测其结合模式、亲和力的方法[23]。本研究应用分子对接技术，以DrugBank中对各靶点确证有抑制作用并已上市的小分子药物为参照，设定各靶点对应的已上市小分子药物最低打分为阈值，对已报道的苦参黄酮化合物进行研究，优选出对血管新生有抑制作用的化合物，并初步阐释其作用机制，为研发血管新生抑制剂类药物提供一定的参考。, http://www.100md.com(陈锡欣 刘怡 黄荣 赵林林 陈磊 王淑美)
[关键词]苦参黄酮； 抗血管新生； 分子对接； 虚拟筛选
[Abstract]Angiogenesis is a dynamic， multistep process It is known that about 70 diseases are related to angiogenesis Both the experimental and the literature reports showed that Sophora flavescens inhibit angiogenesis significantly， but the material basis and the mechanism of action have not been clear In this study， molecular docking was used for screening of antiangiogenesis flavonoids from the roots of S flavescens One handred and twentysix flavonoids selected from S flavescens were screened in the docking ligand database with six targets(VEGFa，TEK，KDR，Flt1，FGFR1 and FGFR2) as the receptors In addition， the smallmolecule approved drugs of targets from DrugBank database were set as a reference with minimum score of each target′s approved drugs as threshold The LibDock module in Discovery Studio 25 (DS25) software was applied to screen the compounds As a result， 37 compounds were screened out that their scores were higher than the minimum score of approved drugs as well as being in the top of 10% At last the mechanism of flavonoids antiangiogenesis was preliminarily revealed， which provided a new method for the development of angiogenesis inhibitor drugs
, 百拇医药
[Key words]flavonoids from Sophora flavescens； antiangiogenesis； molecular docking； virtual screening
血管新生是一個动态的、多步骤的过程，现在已知大约 70 种疾病与血管新生紊乱相关[1]，肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化等重大疾病的病理环节都与血管新生有关[24]，故研究血管新生抑制剂具有重要意义。血管新生主要过程包括血管基底膜降解，血管内皮细胞的激活、增殖、迁移，以芽生方式在原有血管基础上重构新的血管和血管网，这一过程主要由可溶性血管生成刺激因子诱导[510]，如VEGF，KDR，VEGF可增加血管通透性，其受体KDR是抗VEGF受体疗法的一种主要靶点，为早期成血管细胞发育所必需；FLT1，使成血管细胞形成血管；FGF，可促进血管细胞增殖、迁移；TEK，是促血管生成素(Ang)受体，具促进血管芽生式新生作用。上述因子及受体已成为研究抑制血管新生的重要靶点[711]。
, http://www.100md.com
苦参为豆科槐属植物苦参Sophora flavescens Ait的干燥根，现代药理研究表明其黄酮类成分具有抗肿瘤[1215]、抗糖尿病血管并发症(糖尿病肾病、糖尿病视网膜病)的作用[1620]。张秀莉[21]在对苦参中黄酮化合物(2S)8异戊烯基7，2′，4′三羟基5甲氧基二氢黄酮的研究中发现，该化合物质量浓度达到40 mg·L-1时能明显抑制ECV304细胞的增殖、迁移、黏附和管样结构形成，并能明显抑制细胞内ROS生成和血管内皮生长因子(VEGF)的表达，流式细胞术分析表明该化合物可阻滞ECV304细胞周期在G1期；同时，检索发现在2011年有关于苦参酮(kurarinone)抗血管新生的专利授权[22]；本研究在前期实验中发现苦参黄酮部位可以明显抑制斑马鱼胚胎血管新生的发生，值得进一步明确其具体药效物质基础、挖掘活性更好的黄酮小分子，并阐明其药理作用机制。分子对接是将配体小分子放到受体活性位点处，通过变化配体小分子构象，按照几何、能量及化学环境互补的原则来评价配体小分子与受体互相作用的强弱，寻找配体小分子与受体作用的最佳构象，并预测其结合模式、亲和力的方法[23]。本研究应用分子对接技术，以DrugBank中对各靶点确证有抑制作用并已上市的小分子药物为参照，设定各靶点对应的已上市小分子药物最低打分为阈值，对已报道的苦参黄酮化合物进行研究，优选出对血管新生有抑制作用的化合物，并初步阐释其作用机制，为研发血管新生抑制剂类药物提供一定的参考。, http://www.100md.com(陈锡欣 刘怡 黄荣 赵林林 陈磊 王淑美)