胰腺内分泌肿瘤:首选手术 多科合作
史蒂夫·乔布斯，这位与病魔抗争了8年、一直在不断给人们带来惊喜的传奇人物，最终仍然离大家而去了。直至当前，绝大部分媒体仍然使用着诸如乔布斯因胰腺癌并发症去世这样的说法。
然而，“癌中之王”是很难让乔布斯继续工作接近8年的，这一事实使大量苹果迷们感到扑朔迷离。
胰腺洞天内外有别
让我们先来看一看胰腺的奥秘吧!
胰腺是人体最重要的消化器官之一，它的绝大部分时间都在生产着各种消化酶，然后把这些“产品”通过各级胰管运输进消化道帮助消化食物，医学上把这种功能称为“外分泌”功能；另外，胰腺内还有许许多多散在分布的像岛屿一样的组织，它们在生产各种各样的蛋白类激素，然后把相应的“产品”运输进血液，发挥它们的调节功能，医学上称为“内分泌”功能，而这些岛屿样组织就称为胰岛或胰腺内分泌组织。因此，小小胰腺，奥秘无穷；“内”“外”有别，各有千秋。
, 百拇医药
于是，当来源于胰腺外分泌部分的细胞发生恶变时，就是人们常说的“癌中之王”胰腺癌；而由内分泌部分的各种胰岛细胞发展而成的肿瘤则具有完全不同的秉性，医学上称之为胰岛细胞瘤，或胰腺内分泌肿瘤(这在前一篇文章中我们已经知道)。
胰腺内分泌肿瘤是一种非常少见的肿瘤，发病率约为百万分之一，远低于约十万分之五的胰腺癌的发病率。这也是医生在对乔布斯的肿瘤进行穿刺活检以后，兴奋得叫出来的原因。
症状迥异 良恶殊途
作为胰腺内分泌组织，胰岛细胞的主要功能就是产生激素：胰岛α细胞主要产生胰高血糖素，胰岛β细胞主要产生胰岛素，胰岛δ细胞主要产生生长抑素……而胰岛细胞瘤往往也能产生相应的激素，比如最常见的胰岛β细胞就不受调控地产生胰岛素，造成患者低血糖的症状。而胰岛α细胞瘤则大量产生胰血高糖素，使患者血糖升高并伴发游走性的皮疹，还常常出现口角炎等等。由于激素的功能各不相同，由此所带来的临床症状也就多种多样，各具特色。但也有些肿瘤只能产生激素的前体，内分泌功能就会减弱许多甚至彻底消失；当然也另有一些肿瘤干脆失去了激素分泌的功能，这样往往就会完全没有症状出现。从乔布斯是因为体检发现肿瘤的经历来分析，他的肿瘤很可能是分泌无活性的激素前体或根本丧失了分泌功能的类型。
, 百拇医药
那么，胰岛细胞瘤到底是良性还是恶性的呢？
实际上，不同胰腺内分泌肿瘤的恶性率相差很大，例如胰岛β细胞瘤也就是胰岛素瘤，90%为良性；而胃泌素瘤则 60%～90%为恶性。但即便是恶性胰腺内分泌肿瘤，一大特点便是生长缓慢，因而恶性程度一般也相对较低。和其他恶性肿瘤不同，胰腺内分泌肿瘤不能仅仅通过显微镜观察肿瘤细胞就判断其为恶性肿瘤，判断良恶性的主要标准是看肿瘤是否有转移或者浸润了周围的脏器。
周密诊断 全面评价
对于有功能的胰岛细胞瘤的诊断流程是：首先根据患者临床表现推测可能增多的激素，然后通过激素测定明确是否有自主分泌的激素存在，这称为定性诊断；然后通过诸如超声内镜、胰腺灌注CT、生长抑素受体显像等影像学技术确定肿瘤的具体位置及可能的转移部位，这是定位诊断。当然，乔布斯的肿瘤由于并未产生临床症状，所以更需要的是和胰腺癌鉴别，因而内镜下穿刺活检明确病理就成了主要手段。
, 百拇医药
首选手术 力求根治
胰腺内分泌肿瘤的治疗原则，依然和大多数肿瘤一样，手术是首选方案。一方面，手术切除肿瘤原发灶，可以达到根治或者控制肿瘤恶性趋势的目的；另一方面，肿瘤控制后，可以立刻使功能性胰岛细胞瘤相应的内分泌症状减轻甚至消除。
具体的手术方案根据不同内分泌中的特性及病人自身情况具体制定。
恶性胰岛细胞瘤在诊断时往往已经发生了转移；但即使如此，尽可能地切除原发病灶，积极地通过手术切除原发病灶及一切可切除的转移灶，仍然可以有效地延长生命，减轻症状，提高生活质量。因此，对于所有已有转移的恶性胰腺内分泌肿瘤，仍要以最积极的态度进行外科治疗；在不能完全切除的情况下，剩下的少量转移灶仍然可以通过内科手段来进一步处理。
多科合作 共御顽疾
除手术外，胰腺内分泌肿瘤还有一系列有效的药物治疗。例如α干扰素治疗就有一定疗效。长期以来，用链脲佐菌素等药物进行的化疗一直是手术不能完全切除的胰腺内分泌肿瘤的二线治疗方案；但由于毒副作用相对较大而限制了它的使用。然而，放射科介入技术的发展使得化疗药物可以直接通过导管高浓度地释放到肿瘤的附近，造成肿瘤附近的血药浓度高而其它器官附近的血药浓度很低，大大减少了不良反应，疗效也明显得到提高。
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此外，胰腺内分泌肿瘤往往还有一个共同特征——表达生长抑素受体，这一点也被医学科学家们用来对付这一顽疾。将生长抑素或生长抑素类似物注入体内，它在接触到生长抑素受体时就会与之结合，如同钥匙和锁的关系；结合以后会对肿瘤的活性进行抑制。这就是我们可以利用生长抑素来诊治胰腺内分泌肿瘤的原理。
一方面，如前文所述，核医学科用同位素标记的生长抑素类似物进行生长抑素受体显像，可以对表达这一类受体的肿瘤进行定位诊断，寻找转移灶；另一方面，当生长抑素受体显像确实为阳性时，可以用另一些适于治疗的同位素标记生长抑素类似物，注入体内，沿着血流来到肿瘤内部，结合生长抑素受体后停留在肿瘤细胞表面，持续释放着强烈的射线，对局部的肿瘤进行放射治疗，达到消灭肿瘤的目的。
如果这样仍然不能全部消灭肿瘤，那么我们还可以用生长抑素类似物来抑制肿瘤的生长；常用的如奥曲肽，可以抑制胰腺内分泌肿瘤的生长和其激素的合成与释放，对功能性胰腺内分泌肿瘤还能够缓解症状，效果颇为满意。目前已有其长效制剂注射用奥曲肽微球投入临床使用，一般每月仅注射1次，使用亦很方便。
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新药问世 各显神通
近几年来科学家们又研制出了一些新药，从不同作用机制作用于胰腺内分泌肿瘤，从而达到抑制肿瘤生长的目的，均取得了一定疗效。
一类药物是以肿瘤细胞表面的酪氨酸激酶受体为靶标的靶向治疗，目前已经获得肯定的药物有舒尼替尼。它是一种小分子多靶向的酪氨酸激酶抑制剂，既能够抑制肿瘤增殖，又能够抑制肿瘤的血管生成。舒尼替尼对恶性胰腺内分泌肿瘤的疗效在2009年被Ⅲ期临床试验所证实，其疗效非常明显，以至于该临床试验提前终止。
路透社在2009年3月12日的报道是这样说的：困扰苹果公司CEO史蒂夫乔布斯的这种罕见类型胰腺癌，由于新药舒尼替尼对其疗效如此显著，因而终止一项临床研究，以便使所有参加研究的患者均能服用该药。由此推测，乔布斯也应该使用了该药。
另一类药物是雷帕霉素类药物，包括依维莫司、西罗莫司等。科学家们发现，肿瘤的生长和肿瘤细胞内一系列信号转导途径异常有关，其中有一条叫做mTOR通路的途径特别重要。而雷帕霉素正是抑制这条通路的一类药物，相关临床试验也已经在进行中，国际上已经有用这类药物治疗恶性胰腺内分泌肿瘤的成功病例报道。
, http://www.100md.com
根治痼疾 任重道远
然而，尽管我们已经有了如此多的武器，也往往只能延缓恶性胰腺内分泌肿瘤的进展，而很难达到根治的效果。这类肿瘤的肝转移非常多见，在转移灶发展至影响肝功能的情况下，肝移植就是不得不进行的手术了，正如乔布斯在2009年4月的经历。而移植后的诸多问题又进一步使治疗更加复杂化，同时并发症的各种情况均可能导致生命危险。乔布斯的辞世很可能与之相关吧。根治胰腺内分泌肿瘤，尚有待于人们对其认识的进一步深入和科学技术的相应进展。
专家简介：
李乃适，医学博士，北京协和医院内分泌科副主任医师。2000年毕业于中国协和医科大学，师从史轶蘩院士。于2006、2007年两次获北京协和医院医疗成果奖三等奖(均第一完成人)。于2009年获北京高校第六届青年教师教学基本功比赛中文A组三等奖。参编《Essential Internal Medicine(内科学精要)》、《内分泌内科学》、《系统性疾病与心脏》、《实用男科学》、《内分泌疾病：鉴别诊断与治疗学》中内分泌学相关章节，担任《糖尿病运动指南》主译与《威廉姆斯内分泌学》第11版副主译。, http://www.100md.com(李乃适 张明珠)
然而，“癌中之王”是很难让乔布斯继续工作接近8年的，这一事实使大量苹果迷们感到扑朔迷离。
胰腺洞天内外有别
让我们先来看一看胰腺的奥秘吧!
胰腺是人体最重要的消化器官之一，它的绝大部分时间都在生产着各种消化酶，然后把这些“产品”通过各级胰管运输进消化道帮助消化食物，医学上把这种功能称为“外分泌”功能；另外，胰腺内还有许许多多散在分布的像岛屿一样的组织，它们在生产各种各样的蛋白类激素，然后把相应的“产品”运输进血液，发挥它们的调节功能，医学上称为“内分泌”功能，而这些岛屿样组织就称为胰岛或胰腺内分泌组织。因此，小小胰腺，奥秘无穷；“内”“外”有别，各有千秋。
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于是，当来源于胰腺外分泌部分的细胞发生恶变时，就是人们常说的“癌中之王”胰腺癌；而由内分泌部分的各种胰岛细胞发展而成的肿瘤则具有完全不同的秉性，医学上称之为胰岛细胞瘤，或胰腺内分泌肿瘤(这在前一篇文章中我们已经知道)。
胰腺内分泌肿瘤是一种非常少见的肿瘤，发病率约为百万分之一，远低于约十万分之五的胰腺癌的发病率。这也是医生在对乔布斯的肿瘤进行穿刺活检以后，兴奋得叫出来的原因。
症状迥异 良恶殊途
作为胰腺内分泌组织，胰岛细胞的主要功能就是产生激素：胰岛α细胞主要产生胰高血糖素，胰岛β细胞主要产生胰岛素，胰岛δ细胞主要产生生长抑素……而胰岛细胞瘤往往也能产生相应的激素，比如最常见的胰岛β细胞就不受调控地产生胰岛素，造成患者低血糖的症状。而胰岛α细胞瘤则大量产生胰血高糖素，使患者血糖升高并伴发游走性的皮疹，还常常出现口角炎等等。由于激素的功能各不相同，由此所带来的临床症状也就多种多样，各具特色。但也有些肿瘤只能产生激素的前体，内分泌功能就会减弱许多甚至彻底消失；当然也另有一些肿瘤干脆失去了激素分泌的功能，这样往往就会完全没有症状出现。从乔布斯是因为体检发现肿瘤的经历来分析，他的肿瘤很可能是分泌无活性的激素前体或根本丧失了分泌功能的类型。
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那么，胰岛细胞瘤到底是良性还是恶性的呢？
实际上，不同胰腺内分泌肿瘤的恶性率相差很大，例如胰岛β细胞瘤也就是胰岛素瘤，90%为良性；而胃泌素瘤则 60%～90%为恶性。但即便是恶性胰腺内分泌肿瘤，一大特点便是生长缓慢，因而恶性程度一般也相对较低。和其他恶性肿瘤不同，胰腺内分泌肿瘤不能仅仅通过显微镜观察肿瘤细胞就判断其为恶性肿瘤，判断良恶性的主要标准是看肿瘤是否有转移或者浸润了周围的脏器。
周密诊断 全面评价
对于有功能的胰岛细胞瘤的诊断流程是：首先根据患者临床表现推测可能增多的激素，然后通过激素测定明确是否有自主分泌的激素存在，这称为定性诊断；然后通过诸如超声内镜、胰腺灌注CT、生长抑素受体显像等影像学技术确定肿瘤的具体位置及可能的转移部位，这是定位诊断。当然，乔布斯的肿瘤由于并未产生临床症状，所以更需要的是和胰腺癌鉴别，因而内镜下穿刺活检明确病理就成了主要手段。
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首选手术 力求根治
胰腺内分泌肿瘤的治疗原则，依然和大多数肿瘤一样，手术是首选方案。一方面，手术切除肿瘤原发灶，可以达到根治或者控制肿瘤恶性趋势的目的；另一方面，肿瘤控制后，可以立刻使功能性胰岛细胞瘤相应的内分泌症状减轻甚至消除。
具体的手术方案根据不同内分泌中的特性及病人自身情况具体制定。
恶性胰岛细胞瘤在诊断时往往已经发生了转移；但即使如此，尽可能地切除原发病灶，积极地通过手术切除原发病灶及一切可切除的转移灶，仍然可以有效地延长生命，减轻症状，提高生活质量。因此，对于所有已有转移的恶性胰腺内分泌肿瘤，仍要以最积极的态度进行外科治疗；在不能完全切除的情况下，剩下的少量转移灶仍然可以通过内科手段来进一步处理。
多科合作 共御顽疾
除手术外，胰腺内分泌肿瘤还有一系列有效的药物治疗。例如α干扰素治疗就有一定疗效。长期以来，用链脲佐菌素等药物进行的化疗一直是手术不能完全切除的胰腺内分泌肿瘤的二线治疗方案；但由于毒副作用相对较大而限制了它的使用。然而，放射科介入技术的发展使得化疗药物可以直接通过导管高浓度地释放到肿瘤的附近，造成肿瘤附近的血药浓度高而其它器官附近的血药浓度很低，大大减少了不良反应，疗效也明显得到提高。
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此外，胰腺内分泌肿瘤往往还有一个共同特征——表达生长抑素受体，这一点也被医学科学家们用来对付这一顽疾。将生长抑素或生长抑素类似物注入体内，它在接触到生长抑素受体时就会与之结合，如同钥匙和锁的关系；结合以后会对肿瘤的活性进行抑制。这就是我们可以利用生长抑素来诊治胰腺内分泌肿瘤的原理。
一方面，如前文所述，核医学科用同位素标记的生长抑素类似物进行生长抑素受体显像，可以对表达这一类受体的肿瘤进行定位诊断，寻找转移灶；另一方面，当生长抑素受体显像确实为阳性时，可以用另一些适于治疗的同位素标记生长抑素类似物，注入体内，沿着血流来到肿瘤内部，结合生长抑素受体后停留在肿瘤细胞表面，持续释放着强烈的射线，对局部的肿瘤进行放射治疗，达到消灭肿瘤的目的。
如果这样仍然不能全部消灭肿瘤，那么我们还可以用生长抑素类似物来抑制肿瘤的生长；常用的如奥曲肽，可以抑制胰腺内分泌肿瘤的生长和其激素的合成与释放，对功能性胰腺内分泌肿瘤还能够缓解症状，效果颇为满意。目前已有其长效制剂注射用奥曲肽微球投入临床使用，一般每月仅注射1次，使用亦很方便。
, 百拇医药
新药问世 各显神通
近几年来科学家们又研制出了一些新药，从不同作用机制作用于胰腺内分泌肿瘤，从而达到抑制肿瘤生长的目的，均取得了一定疗效。
一类药物是以肿瘤细胞表面的酪氨酸激酶受体为靶标的靶向治疗，目前已经获得肯定的药物有舒尼替尼。它是一种小分子多靶向的酪氨酸激酶抑制剂，既能够抑制肿瘤增殖，又能够抑制肿瘤的血管生成。舒尼替尼对恶性胰腺内分泌肿瘤的疗效在2009年被Ⅲ期临床试验所证实，其疗效非常明显，以至于该临床试验提前终止。
路透社在2009年3月12日的报道是这样说的：困扰苹果公司CEO史蒂夫乔布斯的这种罕见类型胰腺癌，由于新药舒尼替尼对其疗效如此显著，因而终止一项临床研究，以便使所有参加研究的患者均能服用该药。由此推测，乔布斯也应该使用了该药。
另一类药物是雷帕霉素类药物，包括依维莫司、西罗莫司等。科学家们发现，肿瘤的生长和肿瘤细胞内一系列信号转导途径异常有关，其中有一条叫做mTOR通路的途径特别重要。而雷帕霉素正是抑制这条通路的一类药物，相关临床试验也已经在进行中，国际上已经有用这类药物治疗恶性胰腺内分泌肿瘤的成功病例报道。
, http://www.100md.com
根治痼疾 任重道远
然而，尽管我们已经有了如此多的武器，也往往只能延缓恶性胰腺内分泌肿瘤的进展，而很难达到根治的效果。这类肿瘤的肝转移非常多见，在转移灶发展至影响肝功能的情况下，肝移植就是不得不进行的手术了，正如乔布斯在2009年4月的经历。而移植后的诸多问题又进一步使治疗更加复杂化，同时并发症的各种情况均可能导致生命危险。乔布斯的辞世很可能与之相关吧。根治胰腺内分泌肿瘤，尚有待于人们对其认识的进一步深入和科学技术的相应进展。
专家简介：
李乃适，医学博士，北京协和医院内分泌科副主任医师。2000年毕业于中国协和医科大学，师从史轶蘩院士。于2006、2007年两次获北京协和医院医疗成果奖三等奖(均第一完成人)。于2009年获北京高校第六届青年教师教学基本功比赛中文A组三等奖。参编《Essential Internal Medicine(内科学精要)》、《内分泌内科学》、《系统性疾病与心脏》、《实用男科学》、《内分泌疾病：鉴别诊断与治疗学》中内分泌学相关章节，担任《糖尿病运动指南》主译与《威廉姆斯内分泌学》第11版副主译。, http://www.100md.com(李乃适 张明珠)