乳腺外派杰病的诊断治疗新进展
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自从1987年Sir James Paget首次描述了乳头的湿疹样损害，乳头表皮内发现了核深染或泡状，胞浆围绕核周呈晕环状，单个散在，群集呈巢，或整个散在表皮内，此种肿瘤细胞称为Paget细胞以来，不论其组织发生如何，表皮内Paget细胞先出现或继发于真皮内腺癌之后，但较一致的意见来自Apocrine腺，也即由此腺形成腺癌后向表皮内或向真皮内发展，此即Paget病(mammary Paget's disease,MPD)，以后在阴唇、阴囊、肛周及腋窝等处的表皮内也发现类似的Paget细胞，且可向真皮侵犯，统称为乳腺外派杰病(extramammary Paget's disease,EMPD)，在EMPD的发生先后也常发现有内脏癌如胃癌、结肠癌、胆囊癌、膀胱癌、前庭大腺癌等发生，其中至少一部分是由内脏癌转移而来，现就近年来对EMPD的诊断和治疗方法的进展介绍如下。
1 EMPD的诊断
主要是采用杂交和免疫方法，筛选和试用新的标记物，如kuivanen等(2004)[1]认为肿瘤是靠着蛋白溶解和建立血管使瘤细胞具备生长和迁移的能力。该作者即采用上述方法对27例EMPD和5例MPD进行MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP9、MMP13和MMP19分析，用免疫组化方法观察LN5和tenascinc的分布，此两种细胞外基质蛋白与肿瘤侵犯有关。结果发现MMP7和MMP19对Paget细胞常表达，MMP2，MMP9或MMP13在许多癌细胞均可表达，所以对EMPD没有证明价值。LN5和tenascinc的表达只与侵犯相关，但对侵犯水平不相关。MMP7、MMP13和MMP19在MPD表达均很丰富，但MMP9则缺乏。结论认为MMP的表达一般并不与EMPD的侵犯水平相关。3例标本MMP7阳性表达4例标本MMP19阳性表达，结果查出潜伏性癌，提示此两种标记物对继发性EMPD和假设Paget细胞来自Apoarine腺导管源性的真皮的腺癌细胞是重要的。在诊断表皮内Paget氏细胞时经常会碰到与Paget氏病样Bowen氏病(pagetoid bowen's disease,PBO)Paget病样原位黑色素瘤(pagetoid melanoma in situ,MIS)鉴别问题，虽然根据常规染色的方法是很重要的，但是用免疫组化的方法确定也是很必要的，据此BayerGarne等[2](2004)试用一种新的免疫标记物syndecan1属于细胞表面糖蛋白，它介导和粘附在细胞与细胞外基质之间以及细胞本身之间。对22例PBD，4例表皮内EMPD和13例MIS检测结果PBD的Syndecan1的免疫活性在细胞膜，EMPD的免疫活性在细胞浆，MIS则不表达。因此应用Syndecan1可以鉴别上述3种相似的疾病。为了解EMPD初发、复发、侵犯、转移之间的关系Zhang等[3](2003)应用P53抑癌基因，此基因产物广泛存在于乳腺癌、胃肠道，肝和呼吸道肿瘤中，该基因突变或缺失是肿瘤发生的原因。该作者试用P53基因蛋白的过表达来说明阴唇的乳腺外Paget病(extramammary paget's disease of vulva,EPDV)时与基质侵犯的关系。其内容包括10例原发性非侵犯性EPDV，3例EPDV伴微小侵犯，1例EPDV伴明显侵犯，4例从前为非侵犯性EPDV，现在为非侵犯性EPDV复发，1例从前为EPDV微小侵犯，现复发。2例转移至腹股沟淋巴结的EPDV，其中1例为微小侵犯，1例为明显侵犯。应用P53免疫组化染色结果，所有非侵犯性EPDV及其复发者均为P53阴性。侵犯的病变和EPDV伴侵犯的所有病列的表皮内成份均为P53阳性。腹股沟淋巴结有转移的肿瘤，原先有侵犯的EPDV，现在复发的病变也均为阳性。此结果说明P53的作用可能在肿瘤的进展方面，而且是首次观察到P53的过表达在EPDV的表皮内成份与侵犯之间的联系。同时也说明EPDV的高核级别与腹股沟淋巴结转移倾向之间的联系。此外在生殖道部位的EMPD有可能遇到病毒感染问题，甚至对免疫组化有影响，正像Yamamoto等[4]作者(2003)遇到EMPD附加单纯疱疹病毒感染(herps simplex virus,HSV)一样，于是该作者设计包括19例生殖部位Paget病，12例皮肤病变HSV或带状水痘病毒感染，首先做免疫组化比较，结果Paget氏细胞对单纯上皮角蛋白(CK7和CK19)及CEA表达阳性，对复层上皮角蛋白(CK1、CK2e、CK10、CK5/8、CK14)不表达。相反地，病毒感染的角化细胞对复层上皮角蛋白表达阳性，对单纯上皮角蛋白及CEA不表达。然后再做生殖道部位的Paget氏病附加HSV感染的免疫组化，结果气球样细胞和多核巨细胞均呈不纯一性表达，这些结果提示这些细胞来自角化细胞Paget细胞以及多核巨细胞的产物，其产物来自病毒介导的细胞，融合了Paget细胞及其邻近的角化细胞。
2 EMPD的治疗
2.1 单纯外科手术治疗，局部广泛性切除，即距离变2.5 cm切除正常皮肤，此方法与其它恶性肿瘤切除原则相似，为国内外选用[5，6]。Takahashi等[6](2004)认为早期EMPD为首选的外科手术方法较为有利，如果伴有真皮侵润，则效果及预后较差。
2.2 另一种外科方法简称MMS，也即Mohs显微描记外科(mohs micrographic surgery)根据O Connor等[7](2003)介绍，作者收集1976年和2001年梅氏临床等4处医院共95例EMPD病人，其中83例局部广泛切除，随访65个月，18例(22%)复发，12例采用Mohs显微描记外科，随访24个月，1例(8%)复发，结论认为Mohs外科优于局部广泛切除手术。Mohs显微描记外科是1930年Mohs医师首先开展的一种外科方法，根据肿瘤的大小形状绘图标明，做水平薄片切除，分做几层可用冷冻切片机常规染色，石蜡包埋切片，免疫组化染色，也有应用电镜等工具者，一般多用普通光镜即可，最早用做皮肤基底细胞癌、鳞癌等的切除，以后也用做乳腺外派杰病的手术，甚至一些间叶性恶性肿瘤，其最大的优点即能将肿瘤边缘和肿瘤根部彻底切除，特别是对那些进展快、肿瘤边界不清，或以前做过手术有疤痕形成者，肿瘤细胞的残留与疤痕很难辨认，通过显微镜检查比肉眼观察要精确得多，肉眼观察肿瘤边界切除过大，不仅对健康正常组织浪费过大，今后疤痕过大，影响功能，切除过小，难免有增加复发的机会。Mohs显微描记外科最大的优点就是恰当地切除肿瘤，又能节省健康正常的组织，尤其对眼睑、鼻及唇部的功能部位非常重要，而且做5年治疗率观察可达99%，既使对复发性肿瘤切除也能达到95%，在美国Mohs显微描记外科和皮肤肿瘤学院，全国有60个培训中心，对皮肤科医师及皮肤肿瘤科医师要求又对皮肤肿瘤及病理、整型外科等有较多的专业知识，至少经过一年的培训，从事此项工作[8-10]。
23 放疗可做为术后的辅助治疗或单纯应用放疗都有较好的效果，Luk等[11](2003)采用治疗性集中放疗的方法总结6个EMPD病例，(其中2例有潜伏性癌)，其中2例为初发性，3例为防止术后复发做为限定性治疗，1例做为辅助性治疗。结果完全反应5例，部分反应1例，2例有潜伏性癌者死于远处转移。放疗的副作用为急性融合性湿性皮肤脱屑和晚期皮肤萎缩，结论认为其结果证明放疗对EMPD有效。
24 全身性化疗，过去应用FP(即5氟脲嘧及顺氯氨铂)方案治疗胃癌及结肠癌有效，现在Kariya等[12](2004)对1例男性生殖器的EMPD伴有多处转移者治疗有效，具体方法为5氟脲嘧啶500 mg/d，1 h(每周用7 d)，顺氯氨铂每周用5 d，5 mg/d，给药24 h，静脉给药，持续6周，结果原发瘤几乎完全溶解，仅遗留疤痕，CT和肝转移结节为坏死变化，淋巴结及肾上腺转移结节明显缩小、变硬，治疗期间没有副作用。
25 EMPD局部化疗药物应用 国内有介绍使用5氟脲嘧啶软膏外用[5]。国外Berman等[13](2003)遇到1例男性68岁阴囊皮肤EMPD，因拒绝外科手术治疗，试用5% imiquimod软膏，做为一种免疫反应调解剂局部每日外用，共用6周，开始第一周局部出现皮肤红斑，随访6个月，局部皮肤活检已治愈，无复发。
26 探索EMPD有针对性基因蛋白的免疫治疗 Tanskanen等[14]根据文献中EMPD对HER2癌蛋白有过表达的报告，设计包括23例EMPD的皮肤标本，研究对HER2的扩增和过表达，应用产色的原位杂交法检测HER2基因扩增，在23例中10例(43%)有扩增，12例(52%)对HER2有过表达(HER23+阳性)，其中包括上述基因扩增的10例。2例为HER2低水平表达(HER22+阳性)。10例MPD做对照均显示HER2扩增及过表达。结论认为EMPD对HER2蛋白过表达是常见的，而且是独有的基因扩增，因此可针对EMPD对HER2阳性靶病例进行免疫治疗。
27 在开展EMPD化疗中找出新的肿瘤标记物以便监控化疗效果 Enjoji等[15](2003)遇到1例男性66岁患者，4年前曾因皮肤EMPD做过局部外科手术，现肝转移住院治疗，肝动脉输入化疗药物后，肿瘤明显缩小，但应用常见肿瘤标记物血清检测无增高，甚至治疗前也不增高，作者虽试用一种新的肿瘤相关抗原RCASI，因为它的表达在瘤细胞上检测出来，所以治疗前血清RCASI水平升高为22.0 U/ml，治疗过程中下降至10.5 U/ml，治疗后为5.0 U/ml，因此认为RCASI是EMPD有潜力的生物监控肿瘤标记抗原。
3 讨论
虽然在诊断EMPD方面有许多新的免疫标记物出现，这是很必要的手段，但是简便常规的检查方法也是非常快捷而有价值的，譬如(1)要了解EMPD好发的四个皮肤区域，即女阴、阴囊、肛周及腋窝。(2)要熟悉EMPD皮肤表面如局部红斑、湿疹样、白斑样、鳞屑、糜烂、苔癣样、结节状，其中最重要的是伴有瘙痒或灼痛的湿疹样外观，较长时间的不愈值得警惕。(3)要认识皮肤的表皮内Paget细胞形态特征，如散在于表皮内的单个深染圆形胞核或泡状胞核，围绕胞核周围的空晕，有时为气球状，群集呈大小不等的巢状或腺样排列的瘤细胞，也有表皮内整个散布的瘤细胞。在诊断Paget细胞的同时要注意与皮肤的鲍文氏病及原位的恶性黑色素瘤鉴别。(4)要注意在EMPD的同时以前有无肿瘤手术病史，现在是否同时有内脏癌症，如常见的胃癌、结肠癌、膀胱癌、胆囊癌、前庭大腺癌等。通过上述常规的方法绝大部分都能做出诊断。治疗方面首先选择局部广泛性皮肤切除，随后局部辅助放射治疗。如有转移等表现，可及时化疗。在今后继续寻找新的具有针对Paget细胞的抗体方面以及各种抗肿瘤药物方面仍有非常广阔的空间。
参考文献
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作者单位： 050000 石家庄市，河北医科大学第二医院病理科(魏守礼)；神经外科(王立群)；河北医科大学分子生物学研究所(尤红煜)；河北省计划生育研究所(赵邦荣)
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