狼疮性肾炎的诊治进展
 |
| 第1页 |
参见附件(190KB，2页)。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种由多种因素引起的机体免疫失调而产生的一系列自身抗体所导致的多系统、多器官受累的自身免疫综合征，在发病初期即有25%～50%的患者出现尿检异常或肾功能异常[1，2]，病程中75%的患者可有肾炎的临床表现，而肾活检显示几乎所有的SLE患者均有不同程度的肾损害，即狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)，由此而导致的肾衰竭是SLE死亡的常见原因[3]。拉丁的“狼疮”(Lupus=wolf)最早的文献报道见于1230年[1]，用来形容患者的面部皮损类似于狼的颧部，直到一个世纪以前还被认为是一种皮肤病，1985年才认识到它可累及全身各个器官。10年后的1974年由WHO组织制定狼疮肾炎的病理分型标准，此后再有1982年、1995年WHO的修订标准，至2003年由国际肾脏学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)修订出LN分型标准。
1 病因及发病机制
LN是一种免疫复合物病，循环中抗dsDNA等抗体与相关抗原结合成免疫复合物沉积于肾小球，或者循环中dsDNA等抗原先与肾小球基底膜结合，再与循环中相应抗体结合，形成原位免疫复合物。在炎症细胞(单核巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞、血小板等)、炎症介质(补体、纤溶因子、内皮素、白三烯、表皮生长因子、核因子κB、细胞黏附分子等)参与下发生炎症反应。研究提示：DNA和组蛋白组成的核小体是最重要的抗原。
2 临床表现
SLE肾受累最初出现尿异常，随病程发展，出现大量蛋白尿、血尿和各种管型尿，随后出现肾性高血压、浮肿、氮质血症。晚期发生尿毒症。临床表现有急性、慢性肾炎综合征，肾病综合征，偶可为急进性肾炎综合征。
3 ISN/RPS
2003年狼疮肾炎病理分型[4，5]Ⅰ型：系膜轻微病变型LN：光镜下小球正常，但免疫荧光和电镜检查系膜区有免疫复合物沉积。Ⅱ型：系膜增生型LN：光镜下任何程度的单纯系膜细胞增生或系膜基质增宽伴系膜区免疫复合物沉积，免疫荧光或电镜下可见少量孤立的上皮下或内皮下沉积物。Ⅲ型：局灶型LN：<50%的肾小球有活动性、局灶、节段或半球性、毛细血管内或外增生性肾炎。特别是局灶内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜改变。根据活动性(A)与慢性(C)不同可进一步分为：Ⅲ型(A)：局灶增生型LN；Ⅲ型(A/C)，局灶增生硬化型LN；Ⅲ型(C)：局灶硬化型LN。Ⅳ型，弥漫型LN，≥50%的小球有弥漫性活动或非活动性、节段或球性的毛细血管内外增生，特别是弥漫性内皮下免疫复合物沉积伴或不伴系膜改变。根据活动性(A)，慢性(C)，节段性(S)，球性(G)又可再分为：Ⅳ型S(A)，弥漫节段增生性LN；Ⅳ型G(A)：弥漫球性增生性LN；Ⅳ型S(A/C)，弥漫节段增生硬化性LN；Ⅳ型G(A/C)，弥漫球性增生硬化性LN；Ⅳ型S(C)：弥漫节段硬化性LN；Ⅳ型G(C)，弥漫球性硬化性LN。Ⅴ型，膜性狼疮性肾炎：光镜、免疫荧光或电镜下球性或节段性上皮下免疫复合物沉积或所致的形态学改变伴或不伴系膜改变，Ⅴ型LN可以联合发生Ⅲ型或Ⅳ型改变或进行性硬化。Ⅵ型，进行性硬化型LN：≥90%的小球有球性硬化，其余无活动病变。同时应对肾小管萎缩、间质炎症反应和纤维化病变程度进行简要描述并分级。
4 肾组织病变活动性指标
肾组织病变活动性指标：(1)毛细血管内增生伴或不伴白细胞浸润和管腔缩窄；(2)核破裂；(3)纤维样坏死；(4)肾小球基底膜断裂；(5)细胞或细胞纤维性新月体；(6)透明血栓(光镜下可见内皮下积沉——白金耳)；(7)间质炎症。肾组织慢性病变指标：(1)肾小球硬化(节段性、球性)；(2)纤维性粘连；(3)纤维新月体。
5 LN的诊断
在确诊为SLE的基础上如有持续性蛋白尿≥0.5 g/d或多次蛋白尿≥2+或(和)细胞管型(可为红细胞、血红蛋白、颗粒或混合型管型)则可诊断。在未确诊为SLE时，以肾脏为首发症状的则易误诊为原发性肾小球病。应多次作ANA、dsDNA以鉴别。肾病理检验资料不能用于建立SLE的诊断[3]。
6 治疗
LN的治疗是一个极具艺术性挑战性的领域。对LN的治疗是否及时及治疗强度是否合适都直接关系患者的生命安危。针对LN具有多样化和转型的特点，应制定个体的治疗方案，既要及时、足量，还要防止治疗过度而引起的相关并发症。
6.1 激素 肾上腺皮质激素、细胞毒药物仍是治疗首选[6]。常用方案为：强的松1 mg·kg-1·d-1晨顿服，或2 mg·kg-1隔日顿服共8周，此后每1～2周减量5 mg至0.5 mg·kg-1·d-1时稳定一段时间再继续缓慢减量至每日7.5 mg。也可酌情应用等量的甲基强的松龙口服或静脉滴注。对SLE活动及LN病理改变严重的病例如Ⅳ型狼疮合并新月体形成，出现肾功能短期内迅速恶化时，即应给予甲基强的松龙冲击治疗。常用方案为每次800～1 000 mg静脉滴注，每日或隔日1次，3次为1个疗程，必要时于3～7 d后重复，共1～3个疗程。对于弥漫增殖型的狼疮性肾炎并用细胞毒药物，常用环磷酰胺(CTX)1 g静脉滴注，每月1次。6次后改每3个月1次，总量达12 g。CTX具有比单用激素更好的疗效，两者合用缓解率可达85%，但其疗效也与风险并存。药物的大量聚积易致性腺抑制、严重感染、膀胱出血，甚至远期的膀胱癌等，应密切监测。CTX达足量可应用硫唑嘌呤2～3 mg/kg分次口服。激素和CTX的标准方案并非对所有狼疮性肾炎有效，有些则在减量过程中病情反复或加重，因此应该重视冲击治疗后的维持治疗。并应发展更为有效和毒性更低的新型治疗手段。
6.2 免疫抑制剂 近年来，一些新的免疫抑制剂如环孢素A(CsA)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)及一些新的治疗技术(如血浆置换及吸附、免疫重建等)已应用于临床[7]。(1)环孢素A通过抑制活化T细胞合成IL2和其他淋巴因子，从而抑制自身反应细胞毒性T细胞的活化和B细胞合成自身抗体。在一些无对照的临床观察中，发现环孢素A对激素依赖或者抵抗的增殖型LN治疗有效。(2)MMF是一种新型免疫抑制剂，其代谢产物霉酚酸酯能抑制嘌呤从头合成的限速酶，从而抑制T、B细胞的增殖以及抗体的合成。具有抑制多种细胞因子、抗体及血管内皮生长因子(VEGF)的作用，影响内皮细胞的增殖及炎性反应。近年应用该药治疗LN的报道越来越多，国内多中心研究显示对增殖型LN的效果较好，其常见的副作用为胃肠不适和腹泻。由于其有效剂量低，继发感染的风险相对较小。激素及CTX无效的病例仍然能获得明显疗效，特别是对合并血管病变(毛细血管袢坏死、大量新月体形成、血栓形成等)有一定疗效。(3)来氟米特(leflunomide)能够抑制嘧啶的从头合成，并抑制核因子κB(NFκB)的激活，由此抑制细胞因子和粘附分子的表达。国外小样本的研究证实来氟米特对SLE引起的关节炎效果很好，国内正在开展多中心临床试验来氟米特对LN治疗的有效性。(4)KF506(tacrolimus)可以抑制T细胞活化及炎症细胞因子反应。研究显示可以明显改善SLE引起的皮肤损害，对于LN的治疗尚在探索之中。(5)由于循环免疫复合物在LN的发病中起重要作用，有人尝试通过血浆置换达到清除血循环中的自身抗体、抗原和免疫复合物的目的，但该法对LN的疗效尚有争议。(6)静脉注射免疫球蛋白已被用于治疗多种自身免疫疾病，其机制可能在于溶解沉积于肾组织的免疫复合物和(或)阻断肾小球免疫效应细胞的Fc受体，有研究显示可使蛋白尿和肌酐清除率均有明显改善，但目前尚无随机对照试验，加之药物价格昂贵，能否常规用于LN的治疗尚需进一步研究。(7)免疫重建疗法：用大剂量的CTX配合造血干细胞移植，或用粒细胞集落刺激因子促使白细胞恢复，消除骨髓中具有致病源性和自身反应性的免疫细胞，达到诱导LN缓解的作用。但是其远期效果和安全性还需要继续观察。(8)共刺激分子阻断疗法：位于B细胞的B7分子与T细胞上的CD28分子相互作用产生重要的第二共刺激信号，这对于T细胞的活化与B细胞自身抗体的产生至关重要。CTLA4与B7的亲和力比CD28更大，由CTLA4与免疫球蛋白cy1链编码的融合蛋白CTLA4Ig可以与B7结合，阻断B7/CD28之间的相互作用，从而抑制T细胞活化与自身抗体产生。抗CD40配体阻断另一个共刺激分子同样证实能抑制自身抗体的形成。二者联合应用可进一步提高狼疮小鼠的存活率。(9)LJP394(abetimus sodium)是一种人工合成的分子，它可使B细胞对dsDNA抗原产生耐受，无反应性或者发生凋亡。目前关于LJP394治疗230例LN(WHOⅢ、Ⅳ、Ⅴ型)多中心的Ⅱ/Ⅲ期临床试验刚刚结束，在观察76周后，与安慰剂比较显示，LJP394可以显著降低复发率，延长复发时间，减少使用大剂量免疫抑制剂的机会。其耐受性好，副作用与对照组相当。(10)雷公藤多苷片在LN的维持治疗中起着不可忽视的作用，其免疫抑制作用具有多面性，能诱导细胞凋亡，抑制IL2的形成，抑制NFκB的活性和阻断T细胞的生长周期，抑制雌激素。其副作用的发生率小于CTX等免疫抑制剂，极少造成严重后果，对性腺抑制是可逆的。转氨酶的升高和血白细胞的下降与制剂质量有关，且价格低廉。此外，一些更新的疗法在狼疮动物模型中做了探索。氟达拉滨(fludarabine)、2氯2脱氧腺苷核苷酸类似物，对处于分裂期或静息状态下的B淋巴细胞及某些T细胞亚群都可以选择性抑制，且耐受性很好，目前正在进行临床试验。Rituximab是一种人/小鼠嵌合型单克隆抗体，可以在体内抑制B细胞，对常规免疫抑制剂治疗抵抗的活动性狼疮患者进行治疗，可以改善疾病的活动度并有较好的耐受性。其他还有抗补体C5单克隆抗体、抗IL10单克隆抗体、抗B细胞刺激物与重组人DNA酶等。目前，LN的预后得到显著的改善，临床治疗的主要目的是诱导缓解，预防复发，保护远期的肾功能。包括应用ACEI，ARB，CCB，拮抗肾素血管紧张素系统(RAS)等降压，用他汀类药物降脂等综合措施，可使LN的预后得到进一步改善。
参考文献
1 Contreras G,Roth D,Pardo V,et al.Lupus nephritis:clinical review for practicing nephrologists.Clinical Nephrology,2002,55:95107.
2 苏青，李宏，范兴忠狼疮性肾炎的诊疗进展及需注意的几个问题中国全科医学，2002，5：933935
3 林燕狼疮性肾炎的诊治进展河北医药，2005，27：9495
4 张丽红，林琼真狼疮性肾炎的病理分型进展河北医药，2005，27：93
5 Weening JJ,D'Agati VD,Schwartz MM,et al.The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited.Kidney International,2004,65:512530.
6 陈香美，蔡广研狼疮性肾炎治疗的新认识临床内科杂志，2004，12：4951
7 黎磊石，刘志红狼疮性肾炎治疗前景中华肾脏病杂志，2004，20：34
作者单位： 050051 河北医科大学第三医院肾内科
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(190KB，2页)。