影响乳酸环丙沙星注射液质量因素分析
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【摘要】 目的 探讨生产条件对乳酸环丙沙星注射液成品质量的影响。方法 对该成品注射液成品的含量下降进行实验，并测定成品pH值、颜色和有关物质的变化。并进一步测定中间品pH值在3.5～4.5变化时对成品含量下降的影响。结果 中间成品pH值和消毒时间对成品含量下降有极显著影响(P<0.01)。中间成品pH值和酸的种类对成品pH值的影响差异无显著性(P>0.05)；注射液成品颜色没有变化，但有关物质有所增加，q检验表明，中间品pH>4.3时，对成品含量下降影响与其他pH值比较差异非常显著(P<0.01)。结论 生产过程中应严格控制消毒温度和时间，中间成品的pH值应调节在3.8～4.1范围为宜。
【关键词】 乳酸环丙沙星；注射液；成品质量
在乳酸环丙沙星注射液的生产中，我们发现产品质量与生产环节的消毒时间、中间品pH值、调节pH用酸的种类等影响因素有关。对此，我们进行析因实验，报道如下。
1 仪器与试剂
M750UVISA型紫外分光光度计(江苏泰州无线电仪器厂)；Phs3C数字式精密酸度计(上海雷磁仪器厂)；乳酸环丙沙星(沈阳北方制药厂，批号970901)；其他试剂均为分析纯。
2 方法
21 析因实验方案的设计[1] 设乳酸环丙沙星注射液的含量变化受加热时间(A)、中间品pH值(B)、调节pH用酸的种类(C)的影响，其中A和B因素分别有二水平：即时A1(100℃，30 min)，A2(110℃，45 min)；B1(pH 3.5)，B2(pH 4.5)。C因素有三水平：即C1(盐酸)，C2(醋酸)，C3(乳酸)，且设无三因素交互作用A×B×C，得2×2×3析因实验组合，见表1。
表1 析因实验的组合(略)
22 乳酸环丙沙星注射液的制备和测定 取乳酸环丙沙星配制成适宜浓度的水溶液，加入一定量氯化钠作等渗调节剂，于80℃加入0.05%针用活性炭，保温搅拌15 min，过滤脱炭。加注射用水使成0.2%溶液(以环内沙星计)，分量，按表1的BC组合，调节pH值，分别灌装100 ml输液瓶内。按文献方法[2]测定含量后，压铝盖密封，置于A1，A2两种加热条件下消毒。成品冷却后，再次按前述方法测定含量、pH值。另外，在注射消毒前后，按部颁标准[3]测定其前颜色、有关物质。
3 结果
31 对成品含量的影响 含量测定结果表明，消毒后各实验液的含量有不同程度的下降，将消毒前所测各液的含量定为100%，计算出消毒后相应溶液含量百分率值，将12种组合数据进行方差齐性检验，得χc2=12.58，查χ2界值表得χ2(11)0.05=19.68，12.58<19.68。按α=0.05水准，可认为12个总体方差相等，即满足方差齐性，可进行析因实验。析因实验的方差分析结果，见表2。
表2 含量变化的方差分析结果(略)
由表2可见，消毒时间(A)、中间品pH值(B)对成品含量的下降有极显著的影响。A、B交互作用不显著，提示两者系不独立发生作用。而调节pH值用酸的种类不同，对成品含量下降的影响差异无显著性。
32 对成品pH值的影响 经测定各实验液成品的pH值，结果见表3。
表3 生产条件对乳酸环丙沙星注射液成品pH值的影响(略)
由表3可见，经100℃，30 min条件消毒后，成品的pH值略有下降。而经较长时间消毒后，成品的pH值有一定的上升。考虑到这种现象有可能是由于消毒时间对成品pH值影响的机制不同所致，故本实验未将2种消毒条件下测定的数据进行统计学比较，只分别将同一消毒时间后测定的结果(6种数据组合)进行了比较。经F检验表明，在2种消毒条件下，中间品pH值和调节pH用酸的种类对成品pH值影响差异无显著性(P>0.05)。
33 对成品颜色和有关物质的影响 经测定，所有实验溶液的吸收度在消毒前后未发生改变。经检视有关物质所呈现的杂质斑点，可见消毒后斑点的荧光强度有所增强，但均符合规定。
34 中间品pH值的变化 对成品含量影响考察按2.2项下的配制方法配制0.2%乳酸环丙沙星注射液，以稀盐酸分别调节中间品的pH值为3.5、3.7、3.9、4.1、4.3及4.5共6个组。每组5个样品，分装后测定含量，定为100%，经100℃ 30 min消毒后，再测定相应的含量值，计算百分含量，并将各组样品的百分含量均值以q检验进行两两多重比较，结果表明，中间品pH值为4.3，4.5的两组样品百分含量的均数与其他各组比较差异非常显著(P<0.01)。中间品pH值为3.5～4.1时，对成品含量的影响较小，且各组百分含量的均数两两比较差异无显著性(P>0.05)。
4 讨论与结论
41 按部颁标准[3]，乳酸环丙沙星注射液的含量测定方法为紫外分光光度法，该方法在一般生产条件下用于产品含量测定具有简便、快速、可靠的特点。但我们在实验中发现，产品在消毒过程中不恰当的加热可引起主药的分解，此时单用紫外分光光度法测定不能准确地反映出主药的分解变化，而且分解产物对主药的含量测定会产生干扰。这一考虑结果与文献报道[2，4]是一致的，值得在质控时注意。由于我们进行析因实验时选择较长的消毒时间以考察有关影响，故参照文献报道的薄层层析，比色法，以排除分解产物的干扰。
42 实验表明，中间品pH值是引起成品含量下降的主要因素，特别是在pH值4.3以上时影响最显著，而pH 3.5～4.1时影响最小，故建议对中间品可考虑在3.8～4.1为宜。pH值对成品质量影响的机制有待进一步探讨。
43 在一定温度下，消毒时间是引起成品含量下降的另一重要因素，消毒时应严格控制温度和时间，对于小规格包装的产品更应注意。大批集中消毒的产品消毒完毕后应采取降温措施，以免主药受热时间过长引起分解。
参考文献
1 段恭宽主编物理药学第1版北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，199347
2 张霄翔，陶小勤乳酸环丙沙星注射液稳定性实验中国医院药学杂志，1996，16：70
3 卫生部试行标准W329(X279)95
4 杨克创，李国英，徐玲君盐酸环丙沙星滴眼剂的制备中国医院药学杂志，1995，15：162
作者单位： 510800 广东省广州市花都区胡忠医院药剂科(胡应权)，皮肤科(邵锦全)；510800 广东省广州市花都区新华镇医院药剂科(杨迎东)
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