缬沙坦胶囊对老年高血压患者血管内皮功能的影响
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【摘要】 目的 探讨缬沙坦(valsarta)对血管内皮功能的影响以及对老年高血压(EH)的疗效。方法 64例EH患者(EH组)，给予缬沙坦治疗4周，剂量80～160 mg/d，60例健康老年人作为对照组，测量2组治疗前后血压及血浆一氧化氮(nitric oxide,NO)和内皮素(endothelin,ET1)水平。结果 治疗前，EH组血浆NO浓度显著低于对照组(P<0.01)，而血浆ET1浓度明显高于对照组(P<0.01)；EH组血压变化与血浆NO浓度呈负相关而与ET1浓度呈正相关。经缬沙坦治疗4周后，收缩压及舒张压均明显下降(P<0.01)，但心率变化不显著(P>0.05)，治疗总有效率为87.5%。治疗4周后血浆NO水平显著升高(P<0.05)，且分级越高，血浆NO及ET1浓度变化越显著。结论 缬沙坦有显著的降压疗效，可以显著修复和改善EH不良的血管内皮结构及功能。
【关键词】 缬沙坦；高血压；一氧化氮；内皮素
Influence of valsarta capsule on the function of the vascular endothelium in elderly patients with hypertension
ZHANG Yulan,MENG Cuijuan.The Integrated
Department,Shizuishan Second People's Hospital,Ningxia,Shizuishan 753200
【Abstract】 Objective To investigate the influence of valsarta capsule on the function of vascular endothelium in elderly patients with hypertension and its therapeutic effect on senile hypertension.Methods 64 elderly hypertension (EH) patients were treated with valsarta for 4 weeks with the dose range from 80 to 160 mg/d and then compared with 60 healthy elderly people before and after treatment by measuring the levels of blood pressure,plasma nitric oxide and endothelin (ET1).Results The nitric oxide levels in EH group were significantly lower than those of control group (P<0.01),while the levels of ET1 were obviously higher than those of control group (P<0.01).The change of blood pressure in EH group was negatively related with the levels of nitric oxide,however which was positively related with the levels of ET1.After 4week'treatment with valsarta,systolic and diastolic pressures in both groups remarkably decreased,as compared with those before treatment (P<0.01),but their heart rates didn't change significantly (P>0.05),and the total effective rate was 87.5%.The nitric oxide levels were increased significantly (P<0.05),and the higher the degree was,the more notable the change of nitric oxide levels and ET1 levels became.Conclusion Valsarta is effective in treating hypertension, which may improve poor structure and function of vascular endothelium.
【Key words】 valsarta;hypertension;nitric oxide;endothelin
近年研究表明，高血压的发生与血管内皮细胞的功能密切相关，血管内皮细胞可合成多种血管活性物质，其中内皮素(endothelin,ET1)和一氧化氮(nitric oxide,NO)是反映血管内皮细胞结构及功能状态的重要标志物，ET1/NO失衡在老年高血压(EH)的形成、发展中起着重要作用。缬沙坦是血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)受体ATI阻滞剂，对受体ATI具有高度选择性，是新近应用于临床抗高血压的一线药物，但ATI阻滞剂对动脉血管内皮功能影响研究报道较少，而血管内皮舒张功能的改善，对防止动脉硬化及高血压对靶器官的损害具有重要意义。故本研究探讨缬沙坦治疗EH患者前后血浆NO和内皮素水平的改变，与正常老年人对比，探讨其疗效及对血管内皮功能的改善作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
EH组：选择2002年5月至2004年10月的住院EH 64例患者，男39例，女25例；年龄60～79岁，平均(68.68±11.63)岁，病程2～15年；EH分级：1级21例，2级30例，3级13例。其诊断及分级均符合WHO/ISH的诊断标准，同时排除继发性高血压、结节病、恶性肿瘤、甲亢、糖尿病和肾功能不全等疾病。对照组：选择无心、肺、肾及内分泌疾患的60岁以上的健康体检者60例，其中血、尿常规及胸透、心电图、肝、肾功能均正常，平均(63.50±8.12)岁。
1.2 试验方法
入选对象停用所有降压药，1周后开始服用缬沙坦(北京诺华制药有限公司)。按标准方法于服药前1 d及4周后由固定医生以立式标准水银柱血压计测量患者右上臂血压，每次重复3遍，取其平均值，同时记录心率。治疗期间给患者服用缬沙80 mg，1次/d，早餐前0.5 h口服，如果1周后血压仍高于140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，将剂量增至160 mg/d，治疗期间，患者饮食及生活习惯不变。4周后，复查血压，血浆ET1、NO，肝、肾功能。
1.2.1 血压评定
EH患者停药2周以上，测量3次非同日血压，取平均值作为治疗前血压，取治疗结束后的3次血压平均值作为治疗后的血压。疗效评定：显效：舒张压(DBP)下降>10 mm Hg以上并降至正常范围(<90 mm Hg)，或舒张压(DBP)下降≥20 mm Hg；有效：舒张压(DBP)下降≤10 mm Hg，但已降至正常范围，或舒张压(DBP)下降10～19 mm Hg；无效：未达到上述指标者。
1.2.2 血样采集
分别于服药前1 d及服药满4周时抽取空腹静脉血3 ml，以3000 r/min的速度室温下离心10 min后取上清置于-20℃冰箱保存。血浆ET1测定：采用放免法，试剂盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供，具体操作过程按照试剂盒要求进行。
1.3 统计学方法
计量资料用均数±标准差(±s)表示，率用百分比表示，显著性检验用t检验、组间比较采用方差分析，同组间相应值行直线相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血压变化
治疗4周后，总有效率为87.50%，降压显效率为54.69%(35例)；有效率为32.81%(2例)；无效率为12.50%(8例)。治疗后收缩压和舒张压平均较治疗前有较大下降(P<0.01)。治疗前后心率的变化差别不显著(P>0.05)，见表1。无明显不良反应。表1 缬沙坦治疗4周前后血压与心率及ET1、NO的变化(略)注：与治疗前比较，*P<0.01
2.2 血生化变化
治疗前EH组血浆NO浓度显著低于对照组(P<0.01)，而血浆ET1浓度明显高于对照组(P<0.01)；EH组血压变化与血浆NO浓度呈负相关而与ET1浓度呈正相关。经缬沙坦治疗4周后，血浆NO水平显著升高(P<0.01)，而血浆ET1明显下降(P<0.01)。血浆NO浓度及血浆ET1浓度的比较，见表2。表2 治疗前后血浆NO浓度的变化及血浆ET1的浓度变化与EH分期的相关比较(略)注：与对照组及治疗后比较，P<0.01；与治疗后及EH组Ⅰ级比较，△P<0.01；与EH组Ⅱ级比较，▲P<0.01
2.3 不良反应、安全性、依从性
不论在短期或长期临床治疗随访期内，血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗剂(ARB)总的不良反应事件、与药物有关的不良反应事件或严重不良反应事件导致的治疗中止率，均显著低于其他抗高血压药物对照组，或与安慰剂组相当。ARB不良反应少、安全、依从性好已成共识[1]。
3 讨论
EH的发病机制十分复杂，目前认为血浆中某些血管活性物质在EH的发病中具有重要作用。血管内皮细胞结构受损及功能不良与EH的发生、发展关系密切[2，3]，ET1及NO是体内血管内皮细胞结构及功能状态的重要标志物[4，5]。高血压内皮功能失调导致ET1升高，NO浓度降低是高血压发生的重要机制之一，可以通过其浓度水平变化来判定EH血管内皮细胞的结构与功能状态。ET1是已知体内最强的缩血管活性物质，本组EH患者血浆ET1含量明显高于对照组，表明EH的ET1的合成与释放增加，与其升高的同时，EH患者血浆的NO水平显著下降。EH患者用缬沙坦后血压下降，ET1下降而NO上升，表明缬沙坦能有效松弛全身动脉血管平滑肌，降低血压，保护血管内皮细胞。同时缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，能特异拮抗ATI受体，从而阻断Ang Ⅱ介导的所有生理效应，产生降压作用。
该试验中EH组与正常对照组相比，EH组患者血浆ET1含量明显高于对照组(P<0.01)，而NO含量明显低于对照组(P<0.01)，EH 1级患者ET1水平及NO水平与对照组比较差异无显著性，EH Ⅱ级患者血浆ET1水平显著高于EH 1级，而EH Ⅲ级患者显著高于EH Ⅱ级。EH组治疗前血浆NO浓度显著低于对照组(P<0.01)。且EH分级愈高，血浆NO浓度降低愈显著；Ⅰ级NO浓度低于对照组，Ⅱ级低于Ⅰ级，Ⅲ级低于Ⅱ级(P<0.01)。治疗4周后后，EH各期患者血浆NO浓度均较治疗前明显升高(P<0.05)，ET1水平明显下降，差异具有显著性(P<0.05)；且分级越高，ET1、NO浓度变化差越大。直线相关分析表明，EH分级与NO水平呈负相关，与ET1水平呈正相关，提示EH患者存在着血管内皮细胞结构损害及功能不良。
随EH分级加重，特别表现为NO水平的下降及ET1水平的升高，这是EH细胞及分子水平改变，也是EH导致靶器官受损及动脉硬化的基础。吴绥生等[6]研究认为ATI受体拮抗剂引起ET1降低的原因可能为：ATI受体拮抗剂对血管平滑肌以外的组织，包括内皮组织细胞在内的ATI受体尚有阻滞效应，致使AngⅡ对内皮的刺激作用减弱；通过拮抗Ang Ⅱ的缩血管作用，改善肾脏血流，加快ET1的排除；血压降低，血流动力学正常化，血管内皮功能有所改善，而使ET1合成分泌减少。
本组EH患者应用缬沙坦治疗后，血中NO升高，ET1降低，说明缬沙坦可改善EH患者的内皮细胞功能。缬沙坦对EH患者降压幅度及治疗效果较好，可以显著抑制EH患者血浆ET1活性，升高血浆NO浓度，改善血管内皮细胞所分泌的两类血管活性因子的功能失衡状态。通过对内皮功能的研究，不仅对EH病理生理机制有新的认识，而且可作为患者危险程度的信号。本研究结果表明，缬沙坦对血管内皮有较好的保护功能，可以修复和改善不良的血管内皮结构与功能，延缓或逆转EH靶器官的损伤及动脉硬化的进展，从而可能逆转EH分级分层。该研究表明缬沙坦有较强的降压效果，总有效率为87.50%，与国内外有关报道相近，并且治疗前后的心率变化不显著。副作用少，老年人能够耐受。
参考文献
1 吕卓人，唐海波.血管紧张素Ⅱ 1型受体拮抗剂研究进展.中华心血管病杂志，2004，32：1 055.
2 胡春松.原发性高血压患者血浆一氧化氯、内皮素变化.高血压杂志，1997，5：1112.
3 王秋筠，刘志双，李星，等七氟醚与硝普钠控制性降压血浆中一氧化氮和内皮素水平的动态观察河北医药，2003，25：911912
4 孔燕.内皮素和内皮衍生舒张因子与高血压.国外医学·生理、病理科学与临床分册，1997，17：141144.
5 喻艳林.高血压病患者血清一氧化氮的浓度变化及意义.中国急救医学，1998，18：2021.
6 吴绥生，陈冬梅，王文志.缬沙坦对老年高血压患者肾素——血管紧张素质系统和血管内皮功能的影响.中国老年学杂志，2002，22：910.
作者单位： 7532000 宁夏石嘴山市第二人民医院综合科
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