餐后高血糖与心血管疾病及阿卡波糖作用进展
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糖尿病患者心血管疾病发生的危险性明显增加。近来餐后高血糖在动脉粥样硬化发病中的作用倍受重视。现就其发病机制及阿卡波糖的作用综述如下。
1餐后高血糖影响心血管疾病的机制
1.1 餐后高血糖与β细胞功能
高血糖可能通过以下多种机制损害β细胞功能[1，2]：降低β细胞葡萄糖运载体2的水平，降低β细胞对血糖的感知和反应能力，影响β细胞的胰岛素合成和分泌；餐后高血糖可使β细胞内钙离子动员减少并影响其细胞膜上钾通道的功能，不利胰岛素的分泌；餐后高血糖可影响β细胞已糖激酶的活性，干扰其葡萄糖代谢，损害β细胞的能量代谢和功能，长期高血糖可使β细胞非酶糖化和组织内自由基产生；β细胞凋亡加速，降低胰岛β细胞的功能和质量。此外高血糖可能还在基因水平影响胰岛素基因的转录和翻译，减少胰岛素的合成。
1.2 餐后高血糖的葡萄糖毒性作用
过高的餐后血糖水平加速蛋白非酶糖化水平，早期产物可由糖化血红蛋白(HbA1c)表示，晚期产物由糖基化终末产物(AGEs)表示，蛋白非酶糖化可通过众多机制影响血管：红细胞膜糖化后，红细胞变形能力受到影响，糖化低密度脂蛋白(LDL)很难被LDL受体识别，导致吞噬细胞通过清除途径增加对LDL摄取，并形成泡沫细胞；LDL更易氧化，并刺激血小板聚集；AGEs通过细胞因子增殖作用，促进血管壁基质增生，同样加剧动脉粥样硬化(AS)[3]。
1.3 血管内皮功能损害
高血糖使内皮细胞(EC)损伤，内皮下部、中层平滑肌细胞(SMC)暴露，直接触及复杂的血浆成分，如胰岛素、血小板、单核细胞、LDLC等，使SMC增殖及细胞外基质产生加快，形成AS。
1.4 高血糖使氧化应激增强
高血糖通过活化血管SMC和EC上的蛋白激酶C(PKC)依赖性的还原型烟酰胺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)氧化酶，产生活性氧簇(ROS)，氧化应激增强。ROS过度激活引起的氧化应激也是高血糖大血管损害发生的机制所在[4，5]。其中主要机制是：(1)过量葡萄糖经多元醇途径代谢产生山梨醇和果糖，消耗了过多的还原型辅酶NADPH，从而使抗氧化剂还原剂谷胱甘肽生成减少；(2)6磷酸果糖经己糖胺途径形成过多的乙酰葡糖胺(GlcNAc)与核内丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI1、转化生长因子(TGF)β1的转录；(3)三磷酸甘油醛经PKC途径产生各种炎症因子包括核因子(NF)κB等，在糖尿病血管并发症中起重要的作用；(4)细胞内的三磷酸甘油醛AGEs途径生成AGEs前体，共同修饰各种蛋白，血浆中AGEs与内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的细胞膜上AGEs受体结合，产生反应性氧化产物，并使细胞内NFκB表达增加，NFκB进入核内促进大量炎症因子转录[6-8]。
1.5 高血糖与炎症
糖尿病患者长期慢性暴露于高血糖状态下，产生AGEs，人类单核细胞表面具有AGEs特异性受体，AGEs与其受体结合后可促使单核细胞释放多种细胞因子及生长因子，如白介素(IL)1、IL6、IL2、IL8、肿瘤坏死因子B(TNFβ)、胰岛素样生长因子(IGF1)等。这些促使变形的单核细胞与小而密低密度脂蛋白(sdLDL)穿过血管内皮，在化学趋化因子单核细胞趋化蛋白(MCP)作用下单核细胞变成吞噬细胞，吞噬氧化的sdLDL，变成泡沫细胞逐渐形成动脉粥样硬化斑块。
1.6 高血糖与黏附因子
高血糖引起的脂质氧化修饰和AGEs的产生、积聚是导致黏附分子水平升高和单核细胞对血管内皮黏俯性增强的主要原因。Kowalska等[9]证明在所有经血管造影术证实的冠状动脉疾病(CAD)患者中，只有具有糖代谢障碍的患者才具有显著升高的黏附分子水平，可能的解释是黏附分子不经常表达在内皮细胞表面，它们的表达被某些危险因子上调，如高血糖。很多研究证实，与正常个体相比，在T2DM患者中存在显著升高的黏附分子水平，包括血清可溶性细胞间黏附因子(sICAM1)、血清可溶性血管细胞黏附因子(sVCAM1)和E选择素[10，11]。高表达的内皮黏附分子可能在加速糖尿病大血管病变方面起潜在的作用。
1.7 餐后高血糖与高血压、高血脂及高血粘
高血糖可促进高甘油三脂血症，使脂质过度氧化，出现小而密的低密度脂蛋白胆固醇，同时导致血压的增高。还可增加Ⅶ因子的合成和激活，增加凝血酶活性及纤维蛋白的合成，引起纤溶减少和纤溶酶激活物抑制剂(PAI)1增加，这些成分同心血管疾病的危险密切相关，而餐后血糖急性升高可能放大所有的上述不利影响[12]。
1.8 共同土壤学说
该学说指出心血管疾病并不是糖尿病的合并症，它与糖尿病是等危疾病。新近研究表明这两种疾病共同点是氧化应激。越来越多的证据表明餐后高血糖诱发氧化应激，而氧化应激反过来又加重了胰导素抵抗、β细胞功能缺陷和内皮细胞功能受损，因此，餐后高血糖在T2DM心血管疾病发展中作用重大[13]。
2 阿卡波糖的作用进展
阿卡波糖为α葡萄糖苷酶抑制剂，它通过选择性抑制小肠刷状缘中的葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收从而降低餐后血糖。治疗剂量的阿卡波糖不会引起消化不良，长期服用也不会影响营养元素的吸收。阿卡波糖降低了餐后高血糖，而餐后高血糖降低与许多代谢状态的改善密切相关，餐后血糖水平的降低可降低HbA1c，而HbA1c反映了整体血糖水平的控制[14]。阿卡波糖的作用不受β细胞功能受损和胰岛素抵抗的影响，不会像其他降糖药物一样因β细胞功能受损和胰岛素抵抗程度的加重而发生药物失效。
一份对1 094例饮食控制的T2DM患者的13项随机、安慰剂对照的临床试验报告表明了阿卡波糖的有效性，它可使HbA1c值降低0.9%，使餐后血糖和空腹血糖值各下降3.0 mmol/L、1.3 mmol/L[15]。最近一篇综述报道了单用阿卡波糖治疗的30个临床试验的结果，结论类似，这些临床试验将5 000多例T2DM患者分成安慰剂组和试验组，进行了至少12周，结论是与安慰剂组相比阿卡波糖使HbA1c值降低0.8%，餐后血糖和空腹血糖值各下降2.3 mmol/L、1.1 mmol/L[16]。另一个为期5年的研究表明阿卡波糖单药治疗5年后效果依然存在[17]。多个研究表明阿卡波糖与其他治疗方法联合应用也有效[18-20]。
阿卡波糖降低了餐后高血糖，从而可以获得血糖控制之外的其他益处。STOPNIDDM证实阿卡波糖使任何心血管事件的发生风险下降了49%，而使心肌梗死的发生风险降低了91%，使新发高血压病的风险下降了34%[21]。有证据可以说明阿卡波糖可通过多个途径减少心血管疾病的风险。NFκB活性在进餐后升高，阿卡波糖可以降低NFκB的活性，从而保护了内皮细胞功能[22]；阿卡波糖可以改善T2DM患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，保护β细胞功能，减少心血管疾病的风险[23]。高血糖激活凝血机制，所以糖尿病是一种高凝状态，阿卡波糖降低了餐后高血糖，从而间接降低了餐后凝血活性，阿卡波糖对PAI1和血栓素水平也有有益影响[24]。多项临床试验显示阿卡波糖可以降低糖尿患者的高血压水平，阿卡波糖可以降低LDLC，降低LDLC/HDLC比值，从而降低心血管疾病的风险[21-25]。
2型糖尿病患者餐后高血糖是导致心血管疾病的危险因素，严格控制糖尿病患者的餐后高血糖可控制和改变疾病的自然病程，显著改善患者的预后。
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作者单位： 300140 天津市第四中心医院内分泌科
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