急性缺血性脑血管病溶栓国内治疗研究现状
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急性缺血性脑血管病是当今病死率和致残率甚高的常见病和多发病[1]，如何提高患者的生存质量，降低病死率，临床医务工作者做了大量的临床研究，对缺血性脑血管病的治疗不断更新，取得了一定的疗效，现就急性缺血性脑血管病溶栓治疗的国内研究现状综述如下。
1 溶栓制剂概述
溶栓治疗脑梗死最早始于上世纪50年代末期，60～70年代初期曾较为广泛地在临床上试用，70年代中后期，溶栓治疗基本处于被放弃状态，80年代以后，溶栓治疗再次引起重视。溶栓治疗是指人为地应用某些药物(溶栓剂)使脑动脉血管内的血栓或栓子溶解，堵塞的血管再通，脑血流恢复正常，从而达到使局部脑缺血造成的神经功能缺损的症状，体征得以缓解的目的，溶栓药物包括：第一代溶栓剂链激酶，尿激酶：第二代溶栓剂纤溶酶源激活剂(tPA)。目前国内应用较多的是尿激酶。
2 溶栓药物的临床研究
大量实践和研究观察结果表明：脑动脉阻塞后脑组织缺血的一系列病理生理进展及脑梗死病理改变需要数十时的发展过程，这为阻断这一过程提供了治疗时间，缺血后脑组织出现3个区域带，即：中心坏死区，正常组织区以及介于二者之间的缺血半暗带，缺血中心区动脉闭塞数分钟即可发生不可逆转的神经细胞死亡，而缺血半暗带的脑组织可通过侧支循环而得到少量血液供应，使神经细胞维持在泵衰竭之上电活动需要量之下，如果这种不稳定血流3～6 h仍不改善，则可出现神经细胞不可逆性死亡，早期溶栓治疗可使闭塞的血管再通，从而改善缺血半暗带血供，因此被认为是治疗急性脑梗死的最有效的方法，而溶栓时间是治疗成功与否的关键因素，一旦发病时间超过溶栓治疗时间窗，半暗带的缺血损伤则为不可逆性，故溶栓治疗的时间越早，疗效越好[2]。
目前，一致认为，溶栓治疗的时间窗为6 h，溶栓治疗时机以<6 h为宜[3]，若在3 h内施行则更为理想，若发病时>6 h，半暗带脑组织已发生不可逆转性损伤，此时溶栓治疗可发生缺血性脑血流过度灌注，破坏血脑屏障，引起大分子物质漏出，组织内渗透压增高，继发脑水肿，甚至导致颅内出血。
李斌等[4]治疗急性脑梗死30例，溶栓组30例均为首次发病，符合1995年第4届全国脑血病学术会议通过的脑梗死诊断标准[5]，经头颅CT检查排除脑出血，肿瘤脓肿等其它中枢神经系统疾病，发病时间<6 h，对进展型脑卒中患者溶栓指征放宽至12 h，入选病例均符合急性溶栓条件，予尿激酶50万U加入25 ml生理盐水中静脉推注5 min，观察10 min，肌力恢复>1级，追加25万U加入100 ml生理盐水，静脉滴住30 min，若患者肌力恢复<1级，则追加5～10万U加入50 ml生理盐水静脉推注15 min，观察15 min，肌力恢复>1级，疗程结束，恢复仍不明显者且无脑出血症状和体征，则可追加25万U加入100 ml生理盐水，静脉推注30 min疗程结束，对照组30例予以血塞通注射液400 mg加入生理盐水500 ml静脉滴注，同时将脑蛋白水解物30 ml加入生理盐水200 ml静脉滴注，每日1次，共治疗14 d，结果，按照改良的爱丁堡与斯堪的纳维亚研究组的评价标准[6]，溶栓组治疗后3、7、14和21 d神经功能缺损评分优于对照组，差异具有显著性意义(P<0.05或P<0.01 )。李飞等[7]对55例急性脑梗死患者进行溶栓治疗，观察治疗前后的血液动力学的动态变化，选择患者标准为：(1)发病时间<6 h，临床诊断标准符合1995年第4界全国脑血管疾病会议制订的标准。(2)神经功能缺损评分[8]为12～35分，无明显意识障碍。(3)血小板计数>60×109/L，近6个月无卒中及消化道出血病史。近3个月无心肌梗死史及感染性心内膜炎史：近6个月无手术及严重创伤史，血压<200/100 mm Hg。(4)无严重的心、肝、肾等脏器疾病，治疗方法：50万U的尿激酶(上海生化制药厂生产)加入生理盐水20 ml静脉推注5 min，当患者的肌力恢复>1级时，再追加尿激酶25万U，若肌力恢复<1级，则追加50万U，观察15 min，若肌力恢复仍不明显且无脑出血表现，可在追加25～50万U，同时应用复方丹参16 ml+生理盐水250 ml静脉滴注，每日1次，疗程10 d，并予以脱水降低颅内压，抗感染，控制血糖以及降血压等药物治疗，应用德国EME三维经颅多普勒仪进行血流监测，55例患者中40例(72.7%)，神经功能缺损程度评分减少>50%，梗死例血流速度增快，检出的血管数量增加与治疗前比较差异有显著性意义(P<0.05或P>0.01)，为溶栓治疗效果评价提供了客观的血流动力学依据。
按照贺茂林[9]提出的静脉溶栓治疗方法大量证据表明安全有效但须根据发病T调整用药剂量，发病3 h用rtPA剂量为0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)，先静脉推注10%(1 min)，余剂量连续静脉滴注，共60 min无条件采用rtPA时，可采用尿激酶代替，尿激酶剂量为100～150万U溶于生理盐水100～200 ml中，持续静脉滴注30 min，适应证：(1)年龄>18岁，(2)临床表现为卒中综合征，(3)溶栓治疗可于3h内进行,(4)CT检查排除颅内出血，(5)患者或家属签署知情同意书，发病3～6 h静脉溶栓治疗方案：尿激酶10～15万U溶于100～200 ml中持续静脉滴注30 min，尿激酶滴毕后再观察10～20 min，如临床症状仍不明显改善者，此时如无脑出血等严重并发症表现,则可追加尿激酶20～25万U静脉滴注10～30 min，但总量一般不超过200万U，如30 min内临床症状明显改善(如肌力增加≥Ⅱ级)则应放慢滴注速度至最初的1/2～1/3或选用rtPA剂量为0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)，先静脉推注10%(1 min)，余量连续静脉滴注，共60 min，并随时监测患者生命体征变化，适应证：(1)年龄35～75岁；(2)临床表现为卒中综合征；(3)溶栓治疗可于发病6 h内进行；(4)头颅CT检查排除颅内出血，且无早期脑梗死低密度及其它明显的早期脑梗死表现；(5)意识清楚或轻度嗜睡；(6)瘫痪肢体肌力为0～3级；(7)患者或家属签署知情同意书。基底动脉血栓形成溶栓方案可延长在12～24 h以内，有的甚至可达数天，禁忌证：(1)颅脑CT显示同缺血相关的低密度影；(2)年龄在80岁以上；(3)深昏迷；(4)颅内出血；(5)全身情况欠佳，有心、肝、肾、肺等功能障碍；(6)未能控制的高血压，收缩压>200 mm Hg，或舒张压>120 mm Hg；(7)休克；(8)出血倾向；(9)纤溶禁忌证，如凝血异常，近期消化道出血，手术，大创伤等；(10)单纯感觉障碍等或共济失调等临床表现很轻或很快改善患者[10，11]。
1995年美国国立神经疾病与卒中研究所(NINDS)卒中rtPA研究组[12]对624个急性脑梗死患者的随机双盲实验得出结论：对急性脑梗死患者3 h之内静脉rtPA(0.9 mg/kg,最大剂量90 mg)溶栓治疗，3月后神经功能恢复差别有统计学意义，实验组临床愈后比安慰剂组好。颅内出血发生率试验组6.4%，安慰剂组0.6%,两者之间差别有统计学意义(P<0.01),试验组较对照组颅内出血发生率高。90 d死亡率试验组17%，安慰剂组21%,P>0.05,两者之间差别无统计学意义。以上两个试验作为急性脑梗死治疗史上的两个里程碑，为以后的溶栓治疗打下了基础。陶庆玲等[13]本着安全第一的原则(宁可堵塞的脑血管不完全再通，也要避免并发脑实质出血导致死亡的可能)和考虑到种族差异将rtPA剂量减少到0.7～0.8 mg/kg，最大剂量50 mg全程静脉滴入，取得较好的疗效和安全性，仅1例出现无症状少量颅内出血，4例皮肤/和牙龈出血，无1例死亡。
3 溶栓治疗展望
目前国内的许多临床研究显示，溶栓治疗可能是唯一的救命方法，是目前国际上认为最有前途的一种治疗措施[11]但它有严格的时间窗限制,许多因素可以影响急性脑梗死治疗的时间窗,如临床病情、侧枝循环状态、体温和脑代谢以及脑梗死的类型等，不同个体的溶栓治疗时间窗存在较大差异，有的患者发病仅2 h缺血半暗带已基本完全消失；而另一些患者即使发病9h,大部分缺血半暗带仍然存留。随着现代医学影像学技术的飞速发展，如超速弥散加权成像(DWI)和灌注加权成像(PWI)的临床应用，急性缺血性脑卒中的个体化溶栓治疗有可能在不久的将来实现。
参考文献
1 曹智武，黄星急性缺血性脑血管病治疗进展广西医学，2001，23(增刊)：6465
2 张临洪，闻立斗，张新华，等超早期静脉溶栓治疗急性脑梗死卒中与神经疾病，2003，10：107108
3 国家“九五”攻关课题协作组急性脑梗死六小时以内的静脉溶栓治疗中华神经科杂志，2002，35：210213
4 李斌，张玉香，娄永忠，等急性脑梗死患者尿激酶溶栓疗效观察中国现代神经病杂志，2004，4：187
5 中华神经学会各类脑血管疾病诊断要点中华神经科杂志，1996，29：379380
6 胡维铭，王继治主编神经内科主治医师700问第2版北京：中国协和医科大学出版社，2002564565
7 李飞，谷德祥，邓时慧，等急性脑梗死溶栓治疗前后血液动力学动态变化现代神经疾病杂志，2003，3：8788
8 中国神经科学会脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)中华神经科杂志，1996，29：381383
9 贺茂林急性脑梗死溶栓治疗方案中国现代神经疾病杂志，2004，4：76
10 黄如训急性脑梗死的溶栓治疗进展中国医刊，2000，35：2
11 陈灏珠主编实用内科学第11版北京：人民卫生出版社，20032432
12 The national institite of neurological disorders and stroke rtPA stroke study group.Tissue Plasminogan Activator for Actue Ischemioc Stroke.N Engl J Med,1995,333:15811588.
13 陶庆玲，赵辉，许敏.rtPA静脉溶栓治疗急性脑梗死疗效观察脑与神经疾病杂志，2003，20：176177
作者单位： 301700 天津市武清区第二人民医院内科
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