苯磺酸氨氯地平片的制备(1)
【摘 要】优化苯磺酸氨氯地平片的处方及制备工艺。方法：通过单因素考察了填充剂的选择、崩解剂的用量、润滑剂的用量、助流剂的用量及包衣工艺进行考察，确定了最终处方，并测定了原研制剂和自制制剂在四种溶出介质中的溶出曲线。最终确定了处方为：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纤维素75mg，乳糖75mg， L-HPC 5mg，硬脂酸镁1mg，微粉硅胶1mg。采用粉末直接压片的工艺，最后将素片包胃溶型薄膜包衣材料制备而成。结论：该制剂工艺稳定，制得苯磺酸氨氯地平片与原研制剂溶出行为相似，有望于大生产。
【关键词】苯磺酸氨氯地平;高血压;溶出度
近年来，由于生活质量提高，我国高血压的发病率呈明显上升趋势[1]。高血压是一种动脉血压升高，并且伴有心脏、血管、脑、肾等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。根据发病原因的不同，可将高血压分为原发性高血压和继发性高血压。原发性高血压以血压升高为主要临床表现，约占高血压患者的95%以上。早期患者可没有症状，少数有头痛、头晕眼花、心悸、肢体麻木等症状。继发性高血压是在某些疾病中并发产生的血压升高，仅是这些疾病的症状之一，故又称症状性高血压。高血压的发病机制是由于交感肾上腺能系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进，导致体内小动脉强烈收缩，并且出现水钠潴留，从而引起高血压病 。
临床上常用的一线降压药有钙通道阻滞剂，β受体阻断剂，利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II 受体拮抗剂。在常用的降压药中，钙通道阻滞剂具有疗效确切，服用方便，不良反应少的特点，由于这些特点使其在目前的市场份额中居首位[2]。苯磺酸氨氯地平属于第三代钙通道阻滞剂[3]，是《国家基本药物目录》(2012 年版 )( 以下简称《目录》) 收录品种，近年来一直是全球医药市场上销售额最大的抗高血压类药物之一。作用机理是阻滞心肌和血管平滑肌细胞上的钙离子通道而起到降压的作用。
苯磺酸氨氯地平片的原研公司是美国辉瑞公司，1992年由FDA 批准上市，商品名为“络活喜”，1993 年进入中国市场，由大连辉瑞制药有限公司生产。为提高自制苯磺酸氨氯地平片的质量，作者参照“仿制药质量一致性评价工作方案[7]”和“普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则，开展了苯磺酸氨氯地平片的处方优化，将原湿法制粒压片法改为粉末直接压片法。简化了制备流程，提高了产品质量，现报告如下。笔者通过对苯磺酸氨氯地平片的研究，制备出了与原研制剂溶出特性一致的制剂。
1 仪器与试药
1.1 仪器
紫外可见分光光度计(戴安公司);电子分析天平(BSA124S型，赛多利斯科学仪器( 北京) 有限公司) ;智能溶出试验仪( ZRS-8G型，天津天大天发科技有限公司) ;脆碎度测定仪( CJY-300D型，上海黄海药检仪器有限公司) ;片剂硬度测定仪( YPD-200 型，上海沪粤明科学仪器有限公司) ;热风循环烘箱( CT-CIA 型，常州卓升干燥设备有限公司) ;旋转式压片机( ZPW17 型，上海天驹制药机械有限公司);PHS-3C 型精密pH 计( 上海精密科学仪器有限公司) 。
1.2试药
缬沙坦对照品(中国食品药品检定研究院，批号： 100651-201602，含量：98.9% ) ;苯磺酸氨氯地平对照品(中国食品药品检定研究院，批号：100147-201602，含量：99.4% );苯磺酸氨氯地平( 常州亚邦制药有限公司，批号：20181001);微晶纤维素( PH102 型，美国JRS公司) ;乳糖( 德国美剂乐公司) ;L-HPC ( 巴斯夫中国有限公司);微粉硅胶( 湖州展望药业有限公司) ;胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代，上海卡乐康包衣技术有限公司);硬脂酸镁来自安徽山河药用辅料有限公司。
2 方法与结果
2.1 溶出度测定方法
照溶出度测定法《中国药典》2015年版二部附录 XC 第二法 ，以0.01mol/L盐酸溶液500ml 为溶剂，转速为 75 r/min，依法操作，经 5、10、15 、20、30 min 时取溶液 10 ml，用0.45微米的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液;另取苯磺酸氨氯地平对照品 15 mg，精密称定，置 100 ml 量瓶中，加甲醇适量溶解后，加盐酸溶液( 0 . 9→1000)稀释至刻度，然后摇匀，作为对照品溶液。取上述供试品与对照品溶液，照分光光度法( 《中国药典》2015年版二部附录ⅣA)在 237 nm 波长处分别测定吸光度。计算出每片的溶出量。
2.2制备工艺
苯磺酸氨氯地平片每片含苯磺酸氨氯地平6. 93 mg(以氨氯地平计为 5 mg)。本实验在满足制剂的质量要求的前提下，并从患者便于服用及产品成本等多方面考虑，本制剂处方筛选遵循辅料的用量宜尽量少的原则。通过查阅文献资料，并做了大量的预试验，同时参照已上市辉瑞制药有限公司所生产的该产品，初步确定片重约为 170 mg，拟选择片剂常用的辅料乳糖、微晶纤维素和淀粉做为备选稀释剂，L-HPC作为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，采用粉末直接压片工艺对处方中各辅料的用量通过试验进行筛选。
2.2.1 填充剂的选择
分别选用辅料淀粉、微晶纤维素、乳糖为填充剂，通过粉末直接压片考察填充剂的种类对片剂性质的影响。处方1：苯磺酸氨氯地平6.93mg，淀粉150mg，L-HPC 3mg，硬脂酸镁0.5mg;处方2：苯磺酸氨氯地平6.93mg，淀粉75mg，微晶纤维素75mg，L-HPC 3mg，硬脂酸镁0.5mg;處方3：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纤维素75mg，乳糖75mg， L-HPC 3mg，硬脂酸镁0.5mg。由结果可知，处方1粉末的可压性较差，片面外观粗糙，处方2粉末的可压性得到改善，但是流动性较差，处方3粉末的流动性和可压性均有改善，因此选择乳糖和微晶纤维素作为片剂的填充剂。, 百拇医药(刘秀敏)
【关键词】苯磺酸氨氯地平;高血压;溶出度
近年来，由于生活质量提高，我国高血压的发病率呈明显上升趋势[1]。高血压是一种动脉血压升高，并且伴有心脏、血管、脑、肾等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。根据发病原因的不同，可将高血压分为原发性高血压和继发性高血压。原发性高血压以血压升高为主要临床表现，约占高血压患者的95%以上。早期患者可没有症状，少数有头痛、头晕眼花、心悸、肢体麻木等症状。继发性高血压是在某些疾病中并发产生的血压升高，仅是这些疾病的症状之一，故又称症状性高血压。高血压的发病机制是由于交感肾上腺能系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进，导致体内小动脉强烈收缩，并且出现水钠潴留，从而引起高血压病 。
临床上常用的一线降压药有钙通道阻滞剂，β受体阻断剂，利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II 受体拮抗剂。在常用的降压药中，钙通道阻滞剂具有疗效确切，服用方便，不良反应少的特点，由于这些特点使其在目前的市场份额中居首位[2]。苯磺酸氨氯地平属于第三代钙通道阻滞剂[3]，是《国家基本药物目录》(2012 年版 )( 以下简称《目录》) 收录品种，近年来一直是全球医药市场上销售额最大的抗高血压类药物之一。作用机理是阻滞心肌和血管平滑肌细胞上的钙离子通道而起到降压的作用。
苯磺酸氨氯地平片的原研公司是美国辉瑞公司，1992年由FDA 批准上市，商品名为“络活喜”，1993 年进入中国市场，由大连辉瑞制药有限公司生产。为提高自制苯磺酸氨氯地平片的质量，作者参照“仿制药质量一致性评价工作方案[7]”和“普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则，开展了苯磺酸氨氯地平片的处方优化，将原湿法制粒压片法改为粉末直接压片法。简化了制备流程，提高了产品质量，现报告如下。笔者通过对苯磺酸氨氯地平片的研究，制备出了与原研制剂溶出特性一致的制剂。
1 仪器与试药
1.1 仪器
紫外可见分光光度计(戴安公司);电子分析天平(BSA124S型，赛多利斯科学仪器( 北京) 有限公司) ;智能溶出试验仪( ZRS-8G型，天津天大天发科技有限公司) ;脆碎度测定仪( CJY-300D型，上海黄海药检仪器有限公司) ;片剂硬度测定仪( YPD-200 型，上海沪粤明科学仪器有限公司) ;热风循环烘箱( CT-CIA 型，常州卓升干燥设备有限公司) ;旋转式压片机( ZPW17 型，上海天驹制药机械有限公司);PHS-3C 型精密pH 计( 上海精密科学仪器有限公司) 。
1.2试药
缬沙坦对照品(中国食品药品检定研究院，批号： 100651-201602，含量：98.9% ) ;苯磺酸氨氯地平对照品(中国食品药品检定研究院，批号：100147-201602，含量：99.4% );苯磺酸氨氯地平( 常州亚邦制药有限公司，批号：20181001);微晶纤维素( PH102 型，美国JRS公司) ;乳糖( 德国美剂乐公司) ;L-HPC ( 巴斯夫中国有限公司);微粉硅胶( 湖州展望药业有限公司) ;胃溶型薄膜包衣预混剂(欧巴代，上海卡乐康包衣技术有限公司);硬脂酸镁来自安徽山河药用辅料有限公司。
2 方法与结果
2.1 溶出度测定方法
照溶出度测定法《中国药典》2015年版二部附录 XC 第二法 ，以0.01mol/L盐酸溶液500ml 为溶剂，转速为 75 r/min，依法操作，经 5、10、15 、20、30 min 时取溶液 10 ml，用0.45微米的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液;另取苯磺酸氨氯地平对照品 15 mg，精密称定，置 100 ml 量瓶中，加甲醇适量溶解后，加盐酸溶液( 0 . 9→1000)稀释至刻度，然后摇匀，作为对照品溶液。取上述供试品与对照品溶液，照分光光度法( 《中国药典》2015年版二部附录ⅣA)在 237 nm 波长处分别测定吸光度。计算出每片的溶出量。
2.2制备工艺
苯磺酸氨氯地平片每片含苯磺酸氨氯地平6. 93 mg(以氨氯地平计为 5 mg)。本实验在满足制剂的质量要求的前提下，并从患者便于服用及产品成本等多方面考虑，本制剂处方筛选遵循辅料的用量宜尽量少的原则。通过查阅文献资料，并做了大量的预试验，同时参照已上市辉瑞制药有限公司所生产的该产品，初步确定片重约为 170 mg，拟选择片剂常用的辅料乳糖、微晶纤维素和淀粉做为备选稀释剂，L-HPC作为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，采用粉末直接压片工艺对处方中各辅料的用量通过试验进行筛选。
2.2.1 填充剂的选择
分别选用辅料淀粉、微晶纤维素、乳糖为填充剂，通过粉末直接压片考察填充剂的种类对片剂性质的影响。处方1：苯磺酸氨氯地平6.93mg，淀粉150mg，L-HPC 3mg，硬脂酸镁0.5mg;处方2：苯磺酸氨氯地平6.93mg，淀粉75mg，微晶纤维素75mg，L-HPC 3mg，硬脂酸镁0.5mg;處方3：苯磺酸氨氯地平6.93mg，微晶纤维素75mg，乳糖75mg， L-HPC 3mg，硬脂酸镁0.5mg。由结果可知，处方1粉末的可压性较差，片面外观粗糙，处方2粉末的可压性得到改善，但是流动性较差，处方3粉末的流动性和可压性均有改善，因此选择乳糖和微晶纤维素作为片剂的填充剂。, 百拇医药(刘秀敏)