提高经口吸入制剂生物等效性试验成功率的研究?
【摘 要】在医学药品中有许多的药剂都是经口吸入的，如何保持和提高这些经口吸入制剂的生物等效性，是临床医学不断研究的课题。本文将通过实验研究，从而提出如何有效提高经口吸入制剂生物等效性的试验成功率
【关键词】经口吸入制;生物等效性试验;试验设计
【中图分类号】R96 【文献识别码】B 【文章编号】1002-8714(2020)10-0147-02
经口吸入制剂由于携带方便等优点深受人们的喜爱。但是，由于经口吸入制剂的受装置、原料药和喷射类型的综合影响，使得该类制剂在仿制及一致性评价的生物等效性研究中成功率较低。为降低广大患者的治疗成本，提高经口吸入制剂的生物等效性试验的成功率，具有一定的社会价值。
1 研究概念与意义
(一)简介
经口吸入制剂是指将药物通过吸入的方式传送到人体的部位，并且对人的不同部位或者全身产生一定有效治疗作用的制剂，一般主要用来治疗呼吸系统的疾病和其他的疾病。
(二)OIDPs的生物等效性
OIDP的生物等效性试验主要研究在相同的试验条件下，给以相同的剂量，评价其吸收速率和程度，以及用药后的安全性。在产品设计时主要应考虑以下几个因素：
1. 原料的晶型和粒径，辅料与类型处方的一致性，以保證药物具有相似的药动学行为;
2. 给药装置的结构相似性，以确保患者与装置互动尽量一致;
3.给药装置体外性能，包括喷射微粒的质量剂量和密度分析，以确保药物喷射行为一致。
2 研究设计
1.体外研究
包括雾化的递送剂量和粒径分布。递送剂量是指每个剂量下，来自装置的、患者可得的原料药的量。尤其是针对定量吸入剂，单次给药的可能出现剂量不足和给药过量都会带来潜在的药效性和安全性的风险。需要开发出适合相应给药装置的测试方法，以及对于结构的多维度的统计方式。各国法规多建议采用级联撞击表征该类制剂的体外粒径分布即空气动力学粒径分布(APSD)性能。通过加入撞击器质量(impactor stage mass ，ISM)参数，也可以作为体外特征的一部分，在一些统计学检测中增强了试验药品和参照药品吸入制剂的区别。质量中位空气动力学直径(MMAD)和几何标准差(GSD)是确定吸入制剂中气溶胶的空气动力学行为的重要参数。对于有单位或安瓿的雾化吸入产品，以及某些混选液，建议同时进行含量均匀度/剂量均一性的试验。
2.系统暴露量-人体PK研究
根据国家药品监督管理局药品审评中心于2019年8月2日发布的通知，建议不管是短效 β2 受体激动剂(SABA)、长效 β2受体激动剂(LABA)还是抗胆碱能药物，只要是支气管扩张剂，可进行充分验证的 PD-BE 研究，采用全身的PK或者PD的生物等效性，同时，选择剂量应答曲线上陡峭部分的敏感剂量。
3.PD和局部有效性
对于沙丁胺醇定量吸入剂等，FDA推荐使用支气管激发或支气管扩张研究的方法研究。FDA建议支气管激发研究的PD研究终点是剂量后PC20(FEV1降低20%的激发剂浓度)或PD20(FEV1降低20%的激发剂剂量)和效应曲线下面积(AUEC0-4h和AUEC0-6h);支气管扩张研究的PD研究终点是FEV1max。对于这些临床终点PD数据，FDA采用了剂量-刻度分析(Dose-scale analysis)，这是其他监管机构没有强调的。相对生物利用度(F)的90%CI落在67.00-150.00%之内，得出了这种设计的PD研究等效性。
与支气管扩张剂不同，基于临床研究证明局部作用的皮质类固醇的BE似乎是相当有挑战性的，因为较浅的剂量反应和更长的作用时间。国际监管机构推荐不同的PD或各种终点的临床研究，有些现在还在研究阶段，因此需要进一步研究。
3 设计和执行方面的挑战
吸入给药的显著特点为吸入药物的肺部沉积量远小于药物标示量，可能由于有一些药物会在吸入的过程中滞留在药物装置的容器中，或者还有一小部分在空气中就已经消散，除了这部分的损耗之外，还有一些在吸入人体口腔之后会沉积在一些人体部位如口腔、鼻腔以及咽喉等部位，最后经过肝脏代谢后进入血循环，这就使得最后到达肺部的药量比实际要求的量要少得多。因此在体内生物等效性试验中，给药前制定严密的标准操作规程，同时对研究者和受试者进行严格的培训，保证各周期各受试者采用尽可能相同的按压、吸入及在肺部停留相同的时长。对研究者和受试者关于给药过程的培训至关重要，会严重影响产品体内性能包括肺沉积和全身药物动力学参数。
由于其为局部起效，系统暴露量与药效无直接相关性，难以用常规的方法来评价其与原研制剂的生物等效性，至今国内尚未有完整的评价体系。
4 结束语
综上所述，通过对经口吸入生物制剂在生物等效性试验成功率上的研究，我们可以得出经口吸入制剂在今后的药品质量以及检测过程中应当注意的问题和方向，从而提高实验的准确性，促进人们用药的安全。
参考文献
[1] 施孝金;《以药物学参数为终点评价指标的化学药物仿制人体生物等效性研究技术指导原则》解读;上海医药;2016，，37(7)：16-17
[2] 刘倩，南楠，薛晶...;基于数据库的仿制药生物等效性实验研究分析;中国临床药理学杂志;35(05);68-71, 百拇医药(张荷丽)
【关键词】经口吸入制;生物等效性试验;试验设计
【中图分类号】R96 【文献识别码】B 【文章编号】1002-8714(2020)10-0147-02
经口吸入制剂由于携带方便等优点深受人们的喜爱。但是，由于经口吸入制剂的受装置、原料药和喷射类型的综合影响，使得该类制剂在仿制及一致性评价的生物等效性研究中成功率较低。为降低广大患者的治疗成本，提高经口吸入制剂的生物等效性试验的成功率，具有一定的社会价值。
1 研究概念与意义
(一)简介
经口吸入制剂是指将药物通过吸入的方式传送到人体的部位，并且对人的不同部位或者全身产生一定有效治疗作用的制剂，一般主要用来治疗呼吸系统的疾病和其他的疾病。
(二)OIDPs的生物等效性
OIDP的生物等效性试验主要研究在相同的试验条件下，给以相同的剂量，评价其吸收速率和程度，以及用药后的安全性。在产品设计时主要应考虑以下几个因素：
1. 原料的晶型和粒径，辅料与类型处方的一致性，以保證药物具有相似的药动学行为;
2. 给药装置的结构相似性，以确保患者与装置互动尽量一致;
3.给药装置体外性能，包括喷射微粒的质量剂量和密度分析，以确保药物喷射行为一致。
2 研究设计
1.体外研究
包括雾化的递送剂量和粒径分布。递送剂量是指每个剂量下，来自装置的、患者可得的原料药的量。尤其是针对定量吸入剂，单次给药的可能出现剂量不足和给药过量都会带来潜在的药效性和安全性的风险。需要开发出适合相应给药装置的测试方法，以及对于结构的多维度的统计方式。各国法规多建议采用级联撞击表征该类制剂的体外粒径分布即空气动力学粒径分布(APSD)性能。通过加入撞击器质量(impactor stage mass ，ISM)参数，也可以作为体外特征的一部分，在一些统计学检测中增强了试验药品和参照药品吸入制剂的区别。质量中位空气动力学直径(MMAD)和几何标准差(GSD)是确定吸入制剂中气溶胶的空气动力学行为的重要参数。对于有单位或安瓿的雾化吸入产品，以及某些混选液，建议同时进行含量均匀度/剂量均一性的试验。
2.系统暴露量-人体PK研究
根据国家药品监督管理局药品审评中心于2019年8月2日发布的通知，建议不管是短效 β2 受体激动剂(SABA)、长效 β2受体激动剂(LABA)还是抗胆碱能药物，只要是支气管扩张剂，可进行充分验证的 PD-BE 研究，采用全身的PK或者PD的生物等效性，同时，选择剂量应答曲线上陡峭部分的敏感剂量。
3.PD和局部有效性
对于沙丁胺醇定量吸入剂等，FDA推荐使用支气管激发或支气管扩张研究的方法研究。FDA建议支气管激发研究的PD研究终点是剂量后PC20(FEV1降低20%的激发剂浓度)或PD20(FEV1降低20%的激发剂剂量)和效应曲线下面积(AUEC0-4h和AUEC0-6h);支气管扩张研究的PD研究终点是FEV1max。对于这些临床终点PD数据，FDA采用了剂量-刻度分析(Dose-scale analysis)，这是其他监管机构没有强调的。相对生物利用度(F)的90%CI落在67.00-150.00%之内，得出了这种设计的PD研究等效性。
与支气管扩张剂不同，基于临床研究证明局部作用的皮质类固醇的BE似乎是相当有挑战性的，因为较浅的剂量反应和更长的作用时间。国际监管机构推荐不同的PD或各种终点的临床研究，有些现在还在研究阶段，因此需要进一步研究。
3 设计和执行方面的挑战
吸入给药的显著特点为吸入药物的肺部沉积量远小于药物标示量，可能由于有一些药物会在吸入的过程中滞留在药物装置的容器中，或者还有一小部分在空气中就已经消散，除了这部分的损耗之外，还有一些在吸入人体口腔之后会沉积在一些人体部位如口腔、鼻腔以及咽喉等部位，最后经过肝脏代谢后进入血循环，这就使得最后到达肺部的药量比实际要求的量要少得多。因此在体内生物等效性试验中，给药前制定严密的标准操作规程，同时对研究者和受试者进行严格的培训，保证各周期各受试者采用尽可能相同的按压、吸入及在肺部停留相同的时长。对研究者和受试者关于给药过程的培训至关重要，会严重影响产品体内性能包括肺沉积和全身药物动力学参数。
由于其为局部起效，系统暴露量与药效无直接相关性，难以用常规的方法来评价其与原研制剂的生物等效性，至今国内尚未有完整的评价体系。
4 结束语
综上所述，通过对经口吸入生物制剂在生物等效性试验成功率上的研究，我们可以得出经口吸入制剂在今后的药品质量以及检测过程中应当注意的问题和方向，从而提高实验的准确性，促进人们用药的安全。
参考文献
[1] 施孝金;《以药物学参数为终点评价指标的化学药物仿制人体生物等效性研究技术指导原则》解读;上海医药;2016，，37(7)：16-17
[2] 刘倩，南楠，薛晶...;基于数据库的仿制药生物等效性实验研究分析;中国临床药理学杂志;35(05);68-71, 百拇医药(张荷丽)