基因疗法可治罕见遗传病
多年来，基因疗法尽管取得了一系列进展，但是真正临床突破的成果还没有出现。不过，现在基因疗法在一些罕见的单基因遗传病上有了进展，产生了一定的疗效。
治疗x集色体连锁疾病
最近，法国医生使用一种修饰过的艾滋病病毒(无毒)携带一种特定的治疗性基因阻止了2名男孩脑病的恶化。这是首次用基因疗法成功地治疗X染色体连锁疾病——肾上腺脑白质营养不良(ALD)。ALD是由x染色体上为一种称为ABCDI蛋白编码的基因(ABCDI基因)出现故障而导致，这种蛋白质也叫ALD蛋白。是一种转移蛋白，细胞需要它来分解脂肪。如果没有这种蛋白质，脂肪会堆积并破坏保护神经的髓磷脂保护层，导致神经胶质细胞和小神经胶质细胞的髓鞘脱失，随后产生神经系统功能障碍。
X染色体连锁ALD主要是导致男孩发病，病人会产生诸多神经症状，如抽搐和约在6至8岁时失明，而且在几个月内他们会瘫痪、变聋，最终死亡。上个世纪80年代，一名患ALD的男孩的父母研制了一种称为罗伦佐油脂的混合脂肪酸，能延缓其儿子疾病的恶化。这个病例甚至于1992年拍成了一部感人的影片。现在治疗ALD的较好方法是骨髓移植，不过有一定危险性，约20%～30%的病人死亡，或产生严重并发症。但是，如果病人的兄弟姊妹捐赠骨髓，则移植效果最好。
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为了探索新的治疗方法，法国研究人员尝试对找不到匹配的骨髓供者的2名7岁ALD患者进行基因疗法。他们从每个孩子体内提取一些造血干细胞并用一种艾滋病病毒衍生的慢病毒载体来治疗这些干细胞。慢病毒载体携带有患者所缺乏的基因。经过改造的艾滋病病毒不能复制，也就不会致病，但却能把治疗基因整合到造血干细胞的DNA中。
部分大脑髓磷脂受到破坏的病人在基因疗法几个月后更加恶化了。因为被矫正的细胞尚不能马上移居到大脑。但是，在治疗14到16个月后，病人的干细胞已经可以制造ALD蛋白，大脑图像也显示他们的病症开始稳定或改善。一名男孩的非语言智商测试成绩没有下降，另一名男孩的视力有下降。但是，没有经过任何治疗的病人的语言测试得分会下降。因此基因疗法的结果与骨髓移植的效果相当。
治疗先天性黑内障
利伯氏先天性黑内障是一种视网膜眼病，发病原因是，一种称为RPE65的基因出现变异而不能为视网膜细胞编码产生维生素A，因此，患者从童年开始视力退化。随着年龄的增长患者的视力严重下降、眼球活动异常。等到成年后，早则二三十岁，晚到40岁左右，患者会完全失明。迄今这种疾病尚无法治疗。
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正因为利伯氏先天性黑内障的难以治疗和其单基因遗传病的性质激发了研究人员尝试采用基因疗法的设想，而且早在1年前就有多个研究团队宣称治疗该病取得了卓有成效的结果，而且治疗时病人的年龄越小，效果越好。现在美国费城儿童医院的医生对12名患者试验用基因疗法取得了不错的效果。
9岁的科里·哈斯显然是这批12名治疗有效果的病人中的最为幸运者。现在，他可以独自骑着自行车到处转悠了。由于患上利伯氏先天性黑内障，科里的视力减退，行动受到限制，而且需要父母照看才能活动，如骑自行车。但是，经过基因疗法治疗后，科里的视力大有改进，行动也更自如和自由了。哈斯说，“以前我只习惯于骑着自行车在自家的前院转悠，但是现在我能骑车绕着邻居家跑而且不用人看着。”
所有接受治疗的12名病人的一只眼睛的视网膜功能都得到了改善(另一只眼作为对照没有进行治疗)，而且这种试验性基因疗法现在看来很安全。研究人员认为，最有意义的是，以前看起来求治无门的利伯氏先天性黑内障有了恢复视力的惊人效果，这种结果不仅能促进基因疗法的发展。而且意味着可以利用基因疗法治疗更多的普通视网膜疾病，例如，与年龄相关的黄斑变性。
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这12名患利伯氏先天性黑内障患者都是志愿接受试验性基因疗法的，他们的年龄在8至44岁。
研究人员采用的还是传统的基因疗法方式，用无害的腺相关病毒(AAV)作为载体，把矫正性DNA，即正常的RPE65基因导入患者眼睛内。携带有RPE65基因的腺相关病毒进入眼球后感染视网膜患病细胞，用正常的基因来矫正变异的基因，从而使眼睛后部视网膜感光色素恢复功能，让眼睛可以感光，改善或恢复视力。
结果评价
尽管现在对利伯氏先天性黑内障的治疗并不能让患者的视力完全恢复正常，但根据视力标准，12名病人中的6人已经不算是盲人。而且所有受试者的瞳孔对光反应测试结果至少提高100倍。
这12名病人中，第一例病人接受基因注射治疗以来，视力改善的临床效果已保持了2年。这种持续的疗效也证明基因疗法对利伯氏先天性黑内障的有效性。而且。参与治疗的4名8、9、10和11岁的孩子已经不需要外人的帮助便能在一条由暗淡灯光指示的道路上独立行走。
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能自己骑车四处转悠的科里的父亲伊桑·哈斯对基因疗法心怀感激。他说，他们全家都支持这一试验性基因疗法。哈斯一家居住在纽约的哈德利，哈斯说，“你可以想像会发生什么。他(科里)可能会完全失明。由于疾病是逐渐恶化的，他在将来无论如何都会瞎。所以，我决定现在试一试，看看是否能阻止疾病的发展并矫正它。”
科里的母亲南茜·哈斯也认为对科里进行基因疗法值得冒险。说到动情处，南茜抽泣着说，“现在还难说哈里是否能与他的伙伴们正常玩耍，治疗才结束不久，他现在还是与他的伙伴格格不入，自己单独玩耍，能够看周围的东西，注视着其他的小朋友。但是，治疗是值得的。”
基因疗法也有风险
尽管人类的疾病都与基因有千丝万缕的联系，但基因致病的机理现在人们认识不多，尤其是多基因遗传病。即使是单基因遗传病，如利伯氏先天性黑内障，在进行基因疗法时也存在两个重大问题。一是由病毒或其他载体引进的基因是否可以到达靶器官和靶细胞并产生作用，例如，RPE65基因是否能到达视网膜上的视觉细胞并矫正变异的基因。如果这些基因不能到达靶器官和靶细胞而是到达别处，反而会引起新的疾病，如肿瘤。
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二是用来导入治疗基因的载体，如腺病毒是否会引起病人机体免疫系统的排异反应。如果患者体内免疫系统对腺病毒产生排异反应，则有可能产生严重副作用，造成病人死亡。过去的基因疗法屡屡出现问题，原因之一就是基因载体引起了严重副作用。例如，2007年7月美国伊利诺斯州3E岁的乔妮·莫尔接受基因疗法治疗关节炎，但意外死亡。后来的调查表明，有多种原因涉及莫尔的死亡，其中一种就是认为莫尔的机体对载体腺相关病毒产生了排异反应。
但是，现在基因疗法治疗先天性黑内障等疾病，目标基因到达了靶器官和靶基因并产生了效果，而且病人没有产生排异反应。所以，对于美国费城儿童医院医生进行的基因疗法，荷兰奈梅京雷德邦德大学医学中心的弗朗斯·克里默斯医生认为，“美国医生的研究将进一步推动基因疗法并且为遗传性眼盲病人和其他遗传疾病带来希望。”
这也充分证明了基因疗法在治疗眼科疾病方面的有效性。人类大部分家族遗传性疾病都是由于某种单个基因的突变而产生的，而基因疗法对单基因遗传病最有效。
不过，现在分子生物学的研究让人们对疾病有了更多的新认识。例如，表面上看是一种单基因遗传病，但疾病的过程以及基因治疗的过程可能不只是涉及一个基因，而是多基因。如果只是把一个正常基因植入，有可能产生效果，但也有可能不会产生效果。
尽管如此，基因疗法治疗利伯氏先天性黑内障和肾上腺脑白质营养不良的有限疗效，也为未来的基因疗法向纵深发展提供了新的希望和动力，而且为其他疾病的治疗打开了思路，例如与年老有关的黄斑变性。这在老年人中是一个庞大的患病人群，未来有望用治疗利伯氏先天性黑内障的同样方式治疗黄斑变性。
责任编辑 张田勘, http://www.100md.com(刘 卫)
治疗x集色体连锁疾病
最近，法国医生使用一种修饰过的艾滋病病毒(无毒)携带一种特定的治疗性基因阻止了2名男孩脑病的恶化。这是首次用基因疗法成功地治疗X染色体连锁疾病——肾上腺脑白质营养不良(ALD)。ALD是由x染色体上为一种称为ABCDI蛋白编码的基因(ABCDI基因)出现故障而导致，这种蛋白质也叫ALD蛋白。是一种转移蛋白，细胞需要它来分解脂肪。如果没有这种蛋白质，脂肪会堆积并破坏保护神经的髓磷脂保护层，导致神经胶质细胞和小神经胶质细胞的髓鞘脱失，随后产生神经系统功能障碍。
X染色体连锁ALD主要是导致男孩发病，病人会产生诸多神经症状，如抽搐和约在6至8岁时失明，而且在几个月内他们会瘫痪、变聋，最终死亡。上个世纪80年代，一名患ALD的男孩的父母研制了一种称为罗伦佐油脂的混合脂肪酸，能延缓其儿子疾病的恶化。这个病例甚至于1992年拍成了一部感人的影片。现在治疗ALD的较好方法是骨髓移植，不过有一定危险性，约20%～30%的病人死亡，或产生严重并发症。但是，如果病人的兄弟姊妹捐赠骨髓，则移植效果最好。
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为了探索新的治疗方法，法国研究人员尝试对找不到匹配的骨髓供者的2名7岁ALD患者进行基因疗法。他们从每个孩子体内提取一些造血干细胞并用一种艾滋病病毒衍生的慢病毒载体来治疗这些干细胞。慢病毒载体携带有患者所缺乏的基因。经过改造的艾滋病病毒不能复制，也就不会致病，但却能把治疗基因整合到造血干细胞的DNA中。
部分大脑髓磷脂受到破坏的病人在基因疗法几个月后更加恶化了。因为被矫正的细胞尚不能马上移居到大脑。但是，在治疗14到16个月后，病人的干细胞已经可以制造ALD蛋白，大脑图像也显示他们的病症开始稳定或改善。一名男孩的非语言智商测试成绩没有下降，另一名男孩的视力有下降。但是，没有经过任何治疗的病人的语言测试得分会下降。因此基因疗法的结果与骨髓移植的效果相当。
治疗先天性黑内障
利伯氏先天性黑内障是一种视网膜眼病，发病原因是，一种称为RPE65的基因出现变异而不能为视网膜细胞编码产生维生素A，因此，患者从童年开始视力退化。随着年龄的增长患者的视力严重下降、眼球活动异常。等到成年后，早则二三十岁，晚到40岁左右，患者会完全失明。迄今这种疾病尚无法治疗。
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正因为利伯氏先天性黑内障的难以治疗和其单基因遗传病的性质激发了研究人员尝试采用基因疗法的设想，而且早在1年前就有多个研究团队宣称治疗该病取得了卓有成效的结果，而且治疗时病人的年龄越小，效果越好。现在美国费城儿童医院的医生对12名患者试验用基因疗法取得了不错的效果。
9岁的科里·哈斯显然是这批12名治疗有效果的病人中的最为幸运者。现在，他可以独自骑着自行车到处转悠了。由于患上利伯氏先天性黑内障，科里的视力减退，行动受到限制，而且需要父母照看才能活动，如骑自行车。但是，经过基因疗法治疗后，科里的视力大有改进，行动也更自如和自由了。哈斯说，“以前我只习惯于骑着自行车在自家的前院转悠，但是现在我能骑车绕着邻居家跑而且不用人看着。”
所有接受治疗的12名病人的一只眼睛的视网膜功能都得到了改善(另一只眼作为对照没有进行治疗)，而且这种试验性基因疗法现在看来很安全。研究人员认为，最有意义的是，以前看起来求治无门的利伯氏先天性黑内障有了恢复视力的惊人效果，这种结果不仅能促进基因疗法的发展。而且意味着可以利用基因疗法治疗更多的普通视网膜疾病，例如，与年龄相关的黄斑变性。
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这12名患利伯氏先天性黑内障患者都是志愿接受试验性基因疗法的，他们的年龄在8至44岁。
研究人员采用的还是传统的基因疗法方式，用无害的腺相关病毒(AAV)作为载体，把矫正性DNA，即正常的RPE65基因导入患者眼睛内。携带有RPE65基因的腺相关病毒进入眼球后感染视网膜患病细胞，用正常的基因来矫正变异的基因，从而使眼睛后部视网膜感光色素恢复功能，让眼睛可以感光，改善或恢复视力。
结果评价
尽管现在对利伯氏先天性黑内障的治疗并不能让患者的视力完全恢复正常，但根据视力标准，12名病人中的6人已经不算是盲人。而且所有受试者的瞳孔对光反应测试结果至少提高100倍。
这12名病人中，第一例病人接受基因注射治疗以来，视力改善的临床效果已保持了2年。这种持续的疗效也证明基因疗法对利伯氏先天性黑内障的有效性。而且。参与治疗的4名8、9、10和11岁的孩子已经不需要外人的帮助便能在一条由暗淡灯光指示的道路上独立行走。
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能自己骑车四处转悠的科里的父亲伊桑·哈斯对基因疗法心怀感激。他说，他们全家都支持这一试验性基因疗法。哈斯一家居住在纽约的哈德利，哈斯说，“你可以想像会发生什么。他(科里)可能会完全失明。由于疾病是逐渐恶化的，他在将来无论如何都会瞎。所以，我决定现在试一试，看看是否能阻止疾病的发展并矫正它。”
科里的母亲南茜·哈斯也认为对科里进行基因疗法值得冒险。说到动情处，南茜抽泣着说，“现在还难说哈里是否能与他的伙伴们正常玩耍，治疗才结束不久，他现在还是与他的伙伴格格不入，自己单独玩耍，能够看周围的东西，注视着其他的小朋友。但是，治疗是值得的。”
基因疗法也有风险
尽管人类的疾病都与基因有千丝万缕的联系，但基因致病的机理现在人们认识不多，尤其是多基因遗传病。即使是单基因遗传病，如利伯氏先天性黑内障，在进行基因疗法时也存在两个重大问题。一是由病毒或其他载体引进的基因是否可以到达靶器官和靶细胞并产生作用，例如，RPE65基因是否能到达视网膜上的视觉细胞并矫正变异的基因。如果这些基因不能到达靶器官和靶细胞而是到达别处，反而会引起新的疾病，如肿瘤。
, 百拇医药
二是用来导入治疗基因的载体，如腺病毒是否会引起病人机体免疫系统的排异反应。如果患者体内免疫系统对腺病毒产生排异反应，则有可能产生严重副作用，造成病人死亡。过去的基因疗法屡屡出现问题，原因之一就是基因载体引起了严重副作用。例如，2007年7月美国伊利诺斯州3E岁的乔妮·莫尔接受基因疗法治疗关节炎，但意外死亡。后来的调查表明，有多种原因涉及莫尔的死亡，其中一种就是认为莫尔的机体对载体腺相关病毒产生了排异反应。
但是，现在基因疗法治疗先天性黑内障等疾病，目标基因到达了靶器官和靶基因并产生了效果，而且病人没有产生排异反应。所以，对于美国费城儿童医院医生进行的基因疗法，荷兰奈梅京雷德邦德大学医学中心的弗朗斯·克里默斯医生认为，“美国医生的研究将进一步推动基因疗法并且为遗传性眼盲病人和其他遗传疾病带来希望。”
这也充分证明了基因疗法在治疗眼科疾病方面的有效性。人类大部分家族遗传性疾病都是由于某种单个基因的突变而产生的，而基因疗法对单基因遗传病最有效。
不过，现在分子生物学的研究让人们对疾病有了更多的新认识。例如，表面上看是一种单基因遗传病，但疾病的过程以及基因治疗的过程可能不只是涉及一个基因，而是多基因。如果只是把一个正常基因植入，有可能产生效果，但也有可能不会产生效果。
尽管如此，基因疗法治疗利伯氏先天性黑内障和肾上腺脑白质营养不良的有限疗效，也为未来的基因疗法向纵深发展提供了新的希望和动力，而且为其他疾病的治疗打开了思路，例如与年老有关的黄斑变性。这在老年人中是一个庞大的患病人群，未来有望用治疗利伯氏先天性黑内障的同样方式治疗黄斑变性。
责任编辑 张田勘, http://www.100md.com(刘 卫)