细菌耐药新发现(1)
今天，细菌耐药已经从单一耐药到多重耐药甚至广泛耐药发展，已经产生了超级耐药细菌——抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (MRSA)。这种超级耐药菌似乎对临床各种抗菌药物都有抗性。今天，针对以MRSA为代表的细菌的超级耐药性，研究人员有了新的发现。
细菌耐药古已有之
毫无疑问，细菌的耐药远远早于人类的诞生和进化。早在人类产生以前，细菌就已经生存于自然界，并根据生存的需要而拥有耐药的特性。由于抗菌药物(抗生素)大多属于微生物的代谢产物，据此可把自然界中的微生物分为二类，一类是产生抗菌药物的微生物(主要是放线菌和链霉菌)，另一类是不能产生抗菌药物的微生物(大多数细菌属于此类)。
在自然界中这两类微生物常常相伴而生，前者由于能够产生抗菌药物，具有杀灭其他细菌的能力而获得生存优势，不产生抗菌药物的细菌则需要获得抵抗抗菌药物的能力，达到种族延续的目的。因此，无论是哪种细菌，为了更好地生存，都需要有耐药性，抗菌药物与细菌耐药也就成为自然界中长期存在的生物现象。
, http://www.100md.com
细菌的耐药通常是通过一系列方式产生的，可以用革兰氏阴性菌的抗生素耐药机理来说明。细菌耐药首先是具有多种耐药性外排泵，这些外排泵可以直接将进入细胞的抗生素、重金属或其他毒性分子排出细胞外，同时还可以通过一些转运分子把抗生素排出细胞外。其次，细菌可以让自己的细胞膜产生非渗透性，从而让抗生素无法进入细菌而起作用。第三，细菌还可以改变抗生素结合位点的构型，使抗生素不能识别自己，从而失去作用。最后，细菌还可以通过一些酶，如钝化酶对抗生素进行共价修饰，让抗生素失效，或者分泌某些灭活酶直接将抗生素降解。
加拿大麦克马斯特大学的研究人员发现，细菌的这些耐药特性早在临床使用抗生素之前就普遍存在了。研究人员对加拿大育空地区永冻土中发现的3万年前的细菌DNA进行分析之后发现，这些细菌能够抵抗抗生素。麦克马斯特大学的杰勒德?赖特的研究小组从地表下约20英尺处的一层泥土里收集了DNA。这层泥土曾是一个古老湖泊的湖畔沉积物，上方覆盖着3万年前落下的火山灰。这个地点显然没有受到污染，因为它包含冰河时代生物的DNA，但却没有当代物种的DNA。
, 百拇医药
对这些古代细菌的DNA进行分析后发现，沉积物中的古代细菌含有现代细菌抵抗抗生素的所有主要基因。这说明细菌的耐药性是一种普遍的自然现象，同时意味着，抗生素与抵御抗生素是微生物生存的一种针锋相对的矛盾，在这种此消彼长的矛盾中，微生物不断进化。抗生素是真菌、藻类和细菌制造的用以发出信号和保卫自己的物质。反过来，微生物通过进化也逐渐获得了抵抗抗生素的基因。经过数百万年的演变，两类复杂的基因出现了，一类制造抗生素，另一类抵抗抗生素。
独特的耐药基因
但是，随着人类使用抗生素的范围扩大和使用量的增加，细菌的耐药性也相应变得更为强大起来，而且产生了一些新的耐药基因。
最近的研究发现，超级细菌MRSA之所以对所有抗生素都有耐药性，是因为它拥有新德里金属-β-内酰胺酶1(ndm-1)，而新德里金属-β-内酰胺酶1是由该种酶的基因编码的，拥有了这种酶就能对甲氧西林等抗生素进行降解，使抗生素失去药效。编码新德里金属-β-内酰胺酶的基因位于细菌的质体上。质体也是一种脱氧核糖核酸，但是，却独立于染色体DNA 之外，是一种环状小分子DNA，通常只有数千个碱基对，也具有自我复制的能力。更重要的是，质体可以在细菌之间广泛转染，因此，超级细菌MRSA也可能把超级耐药性传递给其他细菌，哪怕是大肠杆菌含有这种质体都能让人致命。
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除了新德里金属-β-内酰胺酶基因外，现在研究人员发现，又有一种新的基因可以让细菌产生耐药性，或增强耐药性。早在几年前，研究人员就发现，松鼠葡萄球菌之所以耐药是因为这种细菌进化生成了一种称为Cfr的新基因，该基因编码的蛋白在细菌产生耐药性中发挥了关键作用。现在，美国宾夕法尼亚大学化学系与分子生物学系副教授斯奎尔?布克的研究小组发现，金黄色葡萄球菌中也有相同的Cfr基因。
金黄色葡萄球菌一般寄居在人类鼻部和皮肤上，是一种最常见的细菌，也是目前能耐受多种抗生素的细菌。布克的研究小组在美国、墨西哥、巴西、西班牙、意大利及爱尔兰的金黄色葡萄球菌中均发现了这一基因，证实它能促使细菌对7种类型的抗生素产生耐受。尽管研究人员还不完全清楚这一基因编码的蛋白质是如何让细菌产生耐药性的，但是有一点是清楚的，即Cfr基因可以通过感染动物的细菌转移到感染人的细菌上面，从而对人类使用的抗生素产生耐药性。
不过，布克的研究小组在对Cfr蛋白的甲基化功能进行研究时，发现了这种基因导致细菌耐药的一些线索。甲基化是指通过特异的甲基转移酶催化作用，在某些蛋白质或核酸的特殊位点添加甲基基团(一种分子)的化学修饰过程。很多抗生素对细菌产生作用是通过结合到细菌中的核糖体上，破坏核糖体的正常功能来杀死细菌。而细菌的一种称为RlmN的蛋白在甲基化后可以促使细菌核糖体发挥正常的功能。碰巧的是，Cfr蛋白与RlmN蛋白有相同的功能，但是两种蛋白在核糖体上添加甲基基团的位置却迥然相异。这就构成了细菌耐药的基础。
, 百拇医药
由于Cfr蛋白在细菌核糖体上添加甲基基团的位置不同，这种不同的甲基化过程就会阻断抗生素与核糖体的结合，从而破坏抗生素干扰细菌核糖体的效应，也就让细菌对抗生素产生了耐药性。
研究人员认为，知道了这种新基因导致细菌产生耐药性的线索或机理后，就可能研制新的药物，这样的药物可以阻断Cfr蛋白在细菌核糖体上甲基化的过程，以破除细菌的耐药性。
耐药性的水平基因转移更广泛
研究人员早就知道，细菌的耐药是通过一种水平基因转移(HGT)现象实现的。这种水平基因转移是细菌的一种很古老的行为，能使来自不同谱系的细菌通过基因交换，获得从父辈那里得不到的遗传信息。这种基因交换形式不仅让细菌具有更顽强的生存能力，而且能把耐药性迅速而广泛地传播到其他细菌。此外，细菌通过水平交换后的基因也能通过遗传的正向选择而传递给后代。, 百拇医药(杨欣)
细菌耐药古已有之
毫无疑问，细菌的耐药远远早于人类的诞生和进化。早在人类产生以前，细菌就已经生存于自然界，并根据生存的需要而拥有耐药的特性。由于抗菌药物(抗生素)大多属于微生物的代谢产物，据此可把自然界中的微生物分为二类，一类是产生抗菌药物的微生物(主要是放线菌和链霉菌)，另一类是不能产生抗菌药物的微生物(大多数细菌属于此类)。
在自然界中这两类微生物常常相伴而生，前者由于能够产生抗菌药物，具有杀灭其他细菌的能力而获得生存优势，不产生抗菌药物的细菌则需要获得抵抗抗菌药物的能力，达到种族延续的目的。因此，无论是哪种细菌，为了更好地生存，都需要有耐药性，抗菌药物与细菌耐药也就成为自然界中长期存在的生物现象。
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细菌的耐药通常是通过一系列方式产生的，可以用革兰氏阴性菌的抗生素耐药机理来说明。细菌耐药首先是具有多种耐药性外排泵，这些外排泵可以直接将进入细胞的抗生素、重金属或其他毒性分子排出细胞外，同时还可以通过一些转运分子把抗生素排出细胞外。其次，细菌可以让自己的细胞膜产生非渗透性，从而让抗生素无法进入细菌而起作用。第三，细菌还可以改变抗生素结合位点的构型，使抗生素不能识别自己，从而失去作用。最后，细菌还可以通过一些酶，如钝化酶对抗生素进行共价修饰，让抗生素失效，或者分泌某些灭活酶直接将抗生素降解。
加拿大麦克马斯特大学的研究人员发现，细菌的这些耐药特性早在临床使用抗生素之前就普遍存在了。研究人员对加拿大育空地区永冻土中发现的3万年前的细菌DNA进行分析之后发现，这些细菌能够抵抗抗生素。麦克马斯特大学的杰勒德?赖特的研究小组从地表下约20英尺处的一层泥土里收集了DNA。这层泥土曾是一个古老湖泊的湖畔沉积物，上方覆盖着3万年前落下的火山灰。这个地点显然没有受到污染，因为它包含冰河时代生物的DNA，但却没有当代物种的DNA。
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对这些古代细菌的DNA进行分析后发现，沉积物中的古代细菌含有现代细菌抵抗抗生素的所有主要基因。这说明细菌的耐药性是一种普遍的自然现象，同时意味着，抗生素与抵御抗生素是微生物生存的一种针锋相对的矛盾，在这种此消彼长的矛盾中，微生物不断进化。抗生素是真菌、藻类和细菌制造的用以发出信号和保卫自己的物质。反过来，微生物通过进化也逐渐获得了抵抗抗生素的基因。经过数百万年的演变，两类复杂的基因出现了，一类制造抗生素，另一类抵抗抗生素。
独特的耐药基因
但是，随着人类使用抗生素的范围扩大和使用量的增加，细菌的耐药性也相应变得更为强大起来，而且产生了一些新的耐药基因。
最近的研究发现，超级细菌MRSA之所以对所有抗生素都有耐药性，是因为它拥有新德里金属-β-内酰胺酶1(ndm-1)，而新德里金属-β-内酰胺酶1是由该种酶的基因编码的，拥有了这种酶就能对甲氧西林等抗生素进行降解，使抗生素失去药效。编码新德里金属-β-内酰胺酶的基因位于细菌的质体上。质体也是一种脱氧核糖核酸，但是，却独立于染色体DNA 之外，是一种环状小分子DNA，通常只有数千个碱基对，也具有自我复制的能力。更重要的是，质体可以在细菌之间广泛转染，因此，超级细菌MRSA也可能把超级耐药性传递给其他细菌，哪怕是大肠杆菌含有这种质体都能让人致命。
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除了新德里金属-β-内酰胺酶基因外，现在研究人员发现，又有一种新的基因可以让细菌产生耐药性，或增强耐药性。早在几年前，研究人员就发现，松鼠葡萄球菌之所以耐药是因为这种细菌进化生成了一种称为Cfr的新基因，该基因编码的蛋白在细菌产生耐药性中发挥了关键作用。现在，美国宾夕法尼亚大学化学系与分子生物学系副教授斯奎尔?布克的研究小组发现，金黄色葡萄球菌中也有相同的Cfr基因。
金黄色葡萄球菌一般寄居在人类鼻部和皮肤上，是一种最常见的细菌，也是目前能耐受多种抗生素的细菌。布克的研究小组在美国、墨西哥、巴西、西班牙、意大利及爱尔兰的金黄色葡萄球菌中均发现了这一基因，证实它能促使细菌对7种类型的抗生素产生耐受。尽管研究人员还不完全清楚这一基因编码的蛋白质是如何让细菌产生耐药性的，但是有一点是清楚的，即Cfr基因可以通过感染动物的细菌转移到感染人的细菌上面，从而对人类使用的抗生素产生耐药性。
不过，布克的研究小组在对Cfr蛋白的甲基化功能进行研究时，发现了这种基因导致细菌耐药的一些线索。甲基化是指通过特异的甲基转移酶催化作用，在某些蛋白质或核酸的特殊位点添加甲基基团(一种分子)的化学修饰过程。很多抗生素对细菌产生作用是通过结合到细菌中的核糖体上，破坏核糖体的正常功能来杀死细菌。而细菌的一种称为RlmN的蛋白在甲基化后可以促使细菌核糖体发挥正常的功能。碰巧的是，Cfr蛋白与RlmN蛋白有相同的功能，但是两种蛋白在核糖体上添加甲基基团的位置却迥然相异。这就构成了细菌耐药的基础。
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由于Cfr蛋白在细菌核糖体上添加甲基基团的位置不同，这种不同的甲基化过程就会阻断抗生素与核糖体的结合，从而破坏抗生素干扰细菌核糖体的效应，也就让细菌对抗生素产生了耐药性。
研究人员认为，知道了这种新基因导致细菌产生耐药性的线索或机理后，就可能研制新的药物，这样的药物可以阻断Cfr蛋白在细菌核糖体上甲基化的过程，以破除细菌的耐药性。
耐药性的水平基因转移更广泛
研究人员早就知道，细菌的耐药是通过一种水平基因转移(HGT)现象实现的。这种水平基因转移是细菌的一种很古老的行为，能使来自不同谱系的细菌通过基因交换，获得从父辈那里得不到的遗传信息。这种基因交换形式不仅让细菌具有更顽强的生存能力，而且能把耐药性迅速而广泛地传播到其他细菌。此外，细菌通过水平交换后的基因也能通过遗传的正向选择而传递给后代。, 百拇医药(杨欣)