探索人类长寿之路(1)
经过多年的研究,人类对寿命和衰老已经有了一些认识。目前看来,有更多的研究结果支持三种主要的长寿和衰老的理论:一种是端粒理论,一种是长寿基因和衰老基因平衡理论,还有一种是氧化剂理论。
三种主要的寿命理论
端粒理论指的是,所有的细胞染色体都有一个端粒(Telomere),年轻细胞的端粒很长,但在细胞不断复制的过程中会逐渐变短,当端粒太短时,细胞就会衰老,进而死亡,于是便引起生物和人的衰老,然后是死亡。不过,端粒酶(telomerase)可以延长和保护端粒,因而可以延长寿命。2009 年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布莱克本、美国巴尔的摩约翰·霍普金斯大学医学院的卡罗尔·格雷德和美国哈佛医学院的杰克·绍斯塔克,就是表彰他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理。
长寿基因和衰老基因平衡理论是指,人和生物体内有长寿和衰老两类基因,它们的相互制约和平衡控制着寿命,这两类基因都不止一个和一种,而是有多种和多个。早在2008年,德国基尔大学医学院布拉德利·威尔科克斯等人就比较了德国388位逾100岁老人与731位年纪较小者的基因组成,发现100岁老人中频繁出现一种名为FOXO3A的基因,这种基因中的一种碱基变异让人更长寿。同时,该研究对3741名逾95岁日本老人的基因检测后,也获得了同样结论。因此,研究人员认为,FOXO3A基因是长寿基因的一种。
如今,韩国成均馆大学医学院分子细胞生物学教研室的申在均等人又通过老鼠试验证明,P62基因也是一种长寿基因,如果缺少这种基因,细胞内线粒体的功能会衰减,使生物体快速老化。P62基因能稳定名为Nrf2的转录因子,从而使称为Nqo1的抗氧化酵素维持在一定水平,结果会让细胞内的氧化物质和自由基减少,因而抑制老化,延长寿命。实验也证明,正常老鼠到老年时,体内的P62基因会急剧减少,也无法抑制老化。
相反,P16则是典型的衰老基因,它编码的蛋白质会使细胞进入衰老环节,让人呈现衰老外貌。
氧化剂理论是指,由于细胞中新陈代谢会产生氧化剂,后者可导致细胞的损害,这种损害累积到一定程度就引起衰老,最后导致生命的终结。因为,细胞分解食物获取能量的过程和持续燃烧过程非常相似,就像火炉里燃烧木柴、煤或燃气,即便燃料很环保,其氧化燃烧释放的污染物也可生成氧化剂和自由基,对细胞造成很大伤害。因此,衰老和死亡会不可避免地产生。
研究人员认为,任何针对这几种长寿和衰老机理的方式,如基因调控和服用药物都有可能抗御衰老和延长寿命。
基因调控仍然处于动物试验阶段
研究人员发现,一些动物,如燕鸥的细胞端粒比与其同样大小的其他动物的端粒变短的速度要慢得多,而且燕鸥的端粒酶能对缩短的端粒进行补充或维持端粒的长度。大部分动物在出生后不久端粒酶就失去功能,但燕鸥的端粒酶在整个生命期间都能保持活性,因而能让端粒维持长度,延缓衰老。其中的原理目前尚没有揭秘,但是,研究人员通过对涡虫的研究获得了一些答案。
一种叫做真涡虫(Planarian)的扁形蠕虫有着惊人的组织修复能力,把它们切成两段后,两边能再生出新的肌肉、皮肤、肠道甚至完整的大脑,而且这种再生好像能无限地进行下去。英国诺丁汉大学生物学院的阿齐兹·阿博贝克等人发现,真涡虫的成熟干细胞能修复缺损的组织和器官,避免老化。此外,它的染色体能主动保持端粒的长度,似乎能让真涡虫永生。
阿博贝克等人在实验中发现,有一种端粒酶基因在维持着真涡虫端粒的长度。在关闭该基因的活性后,真涡虫端粒开始变短,于是出现衰老的体征。但是,这种基因又与它们的繁殖方式有关。研究人员用两种真涡虫做实验,一种是有性繁殖,另一种是无性繁殖(克隆)。结果发现,无性繁殖的真涡虫再生时,端粒酶基因的活性大大增加,使干细胞能在分裂中保持端粒长度,但有性繁殖的真涡虫却没有出现这样的情况。
不过,研究人员现在对无性和有性繁殖造成的涡虫的端粒酶基因活性差异的机理并不十分清楚,如果能弄清其中的机理,对生物和人的长寿是有帮助的。因为,如果是无性繁殖增加了端粒酶的活性,从而保持端粒不变短以延长寿命,就说明这种方式能延长人和动物寿命。但是,无性繁殖对于人和高等生物来说是不可能的,尽管有人希望克隆人,但却为人类社会伦理和法律所不容,因此,目前要用这样的方式来增加寿命显然行不通。
但是,无性繁殖增加了端粒酶基因的活性也可能有另外的机制,因此,可以绕开无性繁殖来增加端粒酶基因活性。目前,这也只是一种想象,离现实还比较遥远。
当然,基因调控并非只是针对端粒和端粒酶,还有其他分子机制,如其他的基因调控。以色列巴伊兰大学的哈伊姆·科恩等人发现,Sirt基因能延长小鼠的寿命。此前,研究人员发现,包括人类在内的许多生物体内都有Sirt基因家族的成员,Sirt系列基因能延长线虫和果蝇的寿命。但哺乳动物通常拥有7种Sirt基因,确认这类基因能延长小鼠的寿命还是首次。不过,该种基因只是延长了雄鼠的寿命。
科恩等人首先在实验中发现,老鼠如果没有Sirt6基因,其生存状态就会出现与衰老相似的表现,于是他们通过转基因技术培养出Sirt6基因更为活跃的两个小鼠种群,并观察它们的寿命。结果表明,这两个种群中的雄鼠平均寿命分别延长了14.8%和16.9%,但雌鼠未发生类似变化。
目前,研究人员还不能解释这其中的原理,更不能解释为何Sirt6基因只使雄鼠延长了寿命而对雌鼠不管用。不过,即便可以通过转基因技术来移植Sirt6基因或通过基因调控使人体内的Sirt6基因活性提高,目前对人也还做不到。因此,让这一技术增加人的寿命也还只是一种希望。
表观遗传左右寿命
尽管长寿基因和衰老基因功能的平衡影响着人们的寿命,但是,要让基因发挥作用,尤其是让长寿基因发挥作用并同时抑制衰老基因的功能,就需要一种调整和修饰基因外观从而让特定基因发挥作用的机制,研究这种机制的科学就是表观遗传学(表观基因组学)。当然,表观基因组学更为严谨和学术的表述是,研究在基因组序列不变的情况下,一些遗传密码是如何调控基因表达并可稳定遗传下去的学科。 (王晓冰)
三种主要的寿命理论
端粒理论指的是,所有的细胞染色体都有一个端粒(Telomere),年轻细胞的端粒很长,但在细胞不断复制的过程中会逐渐变短,当端粒太短时,细胞就会衰老,进而死亡,于是便引起生物和人的衰老,然后是死亡。不过,端粒酶(telomerase)可以延长和保护端粒,因而可以延长寿命。2009 年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白·布莱克本、美国巴尔的摩约翰·霍普金斯大学医学院的卡罗尔·格雷德和美国哈佛医学院的杰克·绍斯塔克,就是表彰他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理。
长寿基因和衰老基因平衡理论是指,人和生物体内有长寿和衰老两类基因,它们的相互制约和平衡控制着寿命,这两类基因都不止一个和一种,而是有多种和多个。早在2008年,德国基尔大学医学院布拉德利·威尔科克斯等人就比较了德国388位逾100岁老人与731位年纪较小者的基因组成,发现100岁老人中频繁出现一种名为FOXO3A的基因,这种基因中的一种碱基变异让人更长寿。同时,该研究对3741名逾95岁日本老人的基因检测后,也获得了同样结论。因此,研究人员认为,FOXO3A基因是长寿基因的一种。
如今,韩国成均馆大学医学院分子细胞生物学教研室的申在均等人又通过老鼠试验证明,P62基因也是一种长寿基因,如果缺少这种基因,细胞内线粒体的功能会衰减,使生物体快速老化。P62基因能稳定名为Nrf2的转录因子,从而使称为Nqo1的抗氧化酵素维持在一定水平,结果会让细胞内的氧化物质和自由基减少,因而抑制老化,延长寿命。实验也证明,正常老鼠到老年时,体内的P62基因会急剧减少,也无法抑制老化。
相反,P16则是典型的衰老基因,它编码的蛋白质会使细胞进入衰老环节,让人呈现衰老外貌。
氧化剂理论是指,由于细胞中新陈代谢会产生氧化剂,后者可导致细胞的损害,这种损害累积到一定程度就引起衰老,最后导致生命的终结。因为,细胞分解食物获取能量的过程和持续燃烧过程非常相似,就像火炉里燃烧木柴、煤或燃气,即便燃料很环保,其氧化燃烧释放的污染物也可生成氧化剂和自由基,对细胞造成很大伤害。因此,衰老和死亡会不可避免地产生。
研究人员认为,任何针对这几种长寿和衰老机理的方式,如基因调控和服用药物都有可能抗御衰老和延长寿命。
基因调控仍然处于动物试验阶段
研究人员发现,一些动物,如燕鸥的细胞端粒比与其同样大小的其他动物的端粒变短的速度要慢得多,而且燕鸥的端粒酶能对缩短的端粒进行补充或维持端粒的长度。大部分动物在出生后不久端粒酶就失去功能,但燕鸥的端粒酶在整个生命期间都能保持活性,因而能让端粒维持长度,延缓衰老。其中的原理目前尚没有揭秘,但是,研究人员通过对涡虫的研究获得了一些答案。
一种叫做真涡虫(Planarian)的扁形蠕虫有着惊人的组织修复能力,把它们切成两段后,两边能再生出新的肌肉、皮肤、肠道甚至完整的大脑,而且这种再生好像能无限地进行下去。英国诺丁汉大学生物学院的阿齐兹·阿博贝克等人发现,真涡虫的成熟干细胞能修复缺损的组织和器官,避免老化。此外,它的染色体能主动保持端粒的长度,似乎能让真涡虫永生。
阿博贝克等人在实验中发现,有一种端粒酶基因在维持着真涡虫端粒的长度。在关闭该基因的活性后,真涡虫端粒开始变短,于是出现衰老的体征。但是,这种基因又与它们的繁殖方式有关。研究人员用两种真涡虫做实验,一种是有性繁殖,另一种是无性繁殖(克隆)。结果发现,无性繁殖的真涡虫再生时,端粒酶基因的活性大大增加,使干细胞能在分裂中保持端粒长度,但有性繁殖的真涡虫却没有出现这样的情况。
不过,研究人员现在对无性和有性繁殖造成的涡虫的端粒酶基因活性差异的机理并不十分清楚,如果能弄清其中的机理,对生物和人的长寿是有帮助的。因为,如果是无性繁殖增加了端粒酶的活性,从而保持端粒不变短以延长寿命,就说明这种方式能延长人和动物寿命。但是,无性繁殖对于人和高等生物来说是不可能的,尽管有人希望克隆人,但却为人类社会伦理和法律所不容,因此,目前要用这样的方式来增加寿命显然行不通。
但是,无性繁殖增加了端粒酶基因的活性也可能有另外的机制,因此,可以绕开无性繁殖来增加端粒酶基因活性。目前,这也只是一种想象,离现实还比较遥远。
当然,基因调控并非只是针对端粒和端粒酶,还有其他分子机制,如其他的基因调控。以色列巴伊兰大学的哈伊姆·科恩等人发现,Sirt基因能延长小鼠的寿命。此前,研究人员发现,包括人类在内的许多生物体内都有Sirt基因家族的成员,Sirt系列基因能延长线虫和果蝇的寿命。但哺乳动物通常拥有7种Sirt基因,确认这类基因能延长小鼠的寿命还是首次。不过,该种基因只是延长了雄鼠的寿命。
科恩等人首先在实验中发现,老鼠如果没有Sirt6基因,其生存状态就会出现与衰老相似的表现,于是他们通过转基因技术培养出Sirt6基因更为活跃的两个小鼠种群,并观察它们的寿命。结果表明,这两个种群中的雄鼠平均寿命分别延长了14.8%和16.9%,但雌鼠未发生类似变化。
目前,研究人员还不能解释这其中的原理,更不能解释为何Sirt6基因只使雄鼠延长了寿命而对雌鼠不管用。不过,即便可以通过转基因技术来移植Sirt6基因或通过基因调控使人体内的Sirt6基因活性提高,目前对人也还做不到。因此,让这一技术增加人的寿命也还只是一种希望。
表观遗传左右寿命
尽管长寿基因和衰老基因功能的平衡影响着人们的寿命,但是,要让基因发挥作用,尤其是让长寿基因发挥作用并同时抑制衰老基因的功能,就需要一种调整和修饰基因外观从而让特定基因发挥作用的机制,研究这种机制的科学就是表观遗传学(表观基因组学)。当然,表观基因组学更为严谨和学术的表述是,研究在基因组序列不变的情况下,一些遗传密码是如何调控基因表达并可稳定遗传下去的学科。 (王晓冰)