精神疾病新认识(1)
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精神疾病从严格意义上讲是由于大脑功能失常引起的疾病。引起大脑功能失常的原因有很多，如基因突变、缺失或重叠、大脑外伤等，都可引起多方面的大脑功能紊乱，导致患者在感知、思维、情感和行为等方面出现异常，产生多种精神疾病，如精神分裂症、抑郁症、情感性精神障碍、器质性精神障碍等。
精神疾病基因组揭示的奥秘
基因突变和缺失一直被视为精神疾病的重要生物学原因。成立于2007年的精神疾病基因组协会(PGC)决定对人类主要精神疾病进行大规模基因采样调查和全基因组分析，以便全面地筛查出与各种精神疾病相关的基因。
发表于2015年2月英国《自然》杂志上的一篇文章初步揭示了精神疾病的多种原因。研究人员通过精神病学全基因组关联分析(GWAS)，发现了精神疾病与基因、神经、免疫和组蛋白通路等多种因素有关。研究所涉及的精神疾病包括精神分裂症(SCZ)、严重抑郁症(MDD)、躁郁症或双相情感障碍(BIP)、自闭症(ASD)和多动症(ADHD)。
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参与这项研究的有30个国家的208个研究机构，除了英国、美国、俄罗斯、中国外，还包括爱沙尼亚、保加利亚和匈牙利等在内的所有欧洲国家。在漫长的一个多世纪(125年)里，临床医生大多是根据症状来认识和诊断精神疾病的，现在，全基因组的对比研究让医生有了初步诊断精神疾病的基因和遗传学根据。
研究人员对36989名患者和113075名正常人的基因组进行了测序并进行了序列对比，结果发现在108个基因位点上有128个与精神疾病易感性相关的独立基因变异，其中83个位点是全新的。有意义的是，研究人员还发现了与5种精神疾病都具有重要而且重叠关联的4个风险基因位点。这些基因位点包括染色体3p21和10q24、CACNA1C基因(以前已被证明与躁郁症及精神分裂症有关)以及CACNB2基因的区域。
研究人员也对这些基因位点在不同组织中的分布进行了对比，发现很多都涉及神经递质的传递，尤其是涉及多巴胺神经递质的传递。这也能够解释在过去和现在的临床治疗中，为何阻断多巴胺神经传递的药物能部分缓解幻听、错觉等精神症状。另外，一些基因突变位点也与免疫系统有关，从而与精神疾病产生一定联系，如β转化因子通道、B淋巴细胞和T淋巴细胞激活都与精神疾病有关，这也部分证实了此前关于精神分裂症与获得性免疫失调相关的假说。
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具体而言，精神分裂症与躁郁症有很强的由基因引发的生物学通路相关性，相关性最高的是钙通道活性，5种精神疾病都与钙通道活性有关。钙通道又称电压门控钙通道信号转导，是一种特异性的生物学通道，也是导致多种精神疾病发病的因素，因此，针对这一通道有可能成为精神疾病的治疗靶点。另外，组蛋白甲基化功能失调是躁郁症发病的主要原因之一，组蛋白H3-K4甲基化功能失调已被证明可引起躁郁症和抑郁症。突触和突触后活动则是精神分裂症发病主要原因之一。另外，蛋白磷酸酶2A型调节活性对诱发抑郁症也起到了重要作用。
基因突变并非只是指基因序列的变化，而是包括基因和蛋白的甲基化，即表观遗传的生物学变化，它们对精神疾病产生了诱发作用。例如，组蛋白H3中第4位赖氨酸甲基化和组蛋白H3中第9位赖氨酸甲基化都与精神疾病的发生有关。环境因素(外因)也对精神疾病的发生负有责任。在外在因素中，丙肝的感染过程以及干扰素α治疗丙肝的过程都有可能诱导精神疾病产生。
基因甲基化对精神疾病影响的发现也提示，有些精神疾病是在幼年就播下了种子。因为环境因素对人最大的影响是在幼年的发育关键期，即细胞分裂旺盛、组织分化活跃的时期。在这些时期甲基化功能的失调很有可能导致精神疾病在成年期的发病。由于甲基化过程在幼年处于活跃期，但当时并不会产生病症，因此早期使用药物无法针对甲基化通路的靶点，这也是精神疾病难以防治的一个重要原因。研究人员认为，现在的药物研发和治疗可以主要针对钙通道、免疫通道以及神经突触活动。
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多种基因突变与精神分裂症有关
精神病学全基因组关联分析研究也发现，在108个可疑的基因位点中，大部分紧邻的基因都只会带来细小的变化，但这些基因突变累积得越多，病症就可能越严重。这说明精神疾病属于数量遗传疾病，尤其是精神分裂症。
数量遗传还意味着，有多个基因与精神疾病有关，例如精神分裂症，现在发现有40多个基因与精神分裂症有关，而且，在不同种族中，这些精神分裂症易感基因还有细微差别。
一种名为ZNF804A的基因是最近在欧洲人群中通过病例-对照研究发现的，为了探讨这一基因是否也是中国人的精神分裂症易感基因，昆明动物研究所、云南省精神病医院和玉溪市第二人民医院合作，对2207份病例-对照样本进行了系统的遗传学分析。结果发现，引发欧洲人的ZNF804A基因的一个与精神分裂症显著相关的序列多态位点(rs1344706)与中国精神分裂症患者的基因多态位点并不相同，在中国人的ZNF804A基因调控区发现了两个新的相关位点rs359895和rs1021042。进一步的研究证明，在rs359895位点的序列突变会增强ZNF804A基因的转录，导致精神分裂症的产生。
这也意味着，同是ZNF804A基因引发精神分裂症，但基因位点是不一样的，欧洲人是rs1344706位点突变诱发精神分裂症，中国人是rs359895位点突变诱发精神分裂症，但同属于ZNF804A基因。
同样，对动物的研究也发现了更多的精神分裂症易感基因，这也提示在人类身上有类似的精神分裂症易感基因。美国得克萨斯大学西南医学中心和儿童医院医学中心的史蒂芬·默克赖特等人发现，发生了突变的遗传工程小鼠体内两个关键基因可导致它们成为“精神病患者”。这两个基因是NPAS1和NPAS3，而且，在加拿大一个有精神分裂症家族史的家庭成员中也发现了这两个基因突变。, http://www.100md.com(王小莜)