青蒿素的几个疑问(2)
所以，青蒿素未申请专利是历史和意识局限的必然，当然也是一种遗憾。
青蒿素药物在全球的份额为何极少？
一项统计表明，中国以青蒿素为原料的成品药在全球市场上的份额只有3%左右，完全不符合一个发现并提取了青蒿素的国家的身份和地位。这又是什么原因造成的呢？
原因在于，青蒿素成品药需要在国际市场上获得质量和安全性的认证和认可。尽管中国目前一些药企能生产效果很好的青蒿素药品，但很少能获得世界卫生组织和西方国家对现代药物的质量认证，因而中国生产的青蒿素药品很难进入国际市场。
世界卫生组织于2001年开始启动药品预认证(PQ)项目，主要针对艾滋病、结核病和疟疾三大世界流行疾病的药物，目的是通过对申请药企及产品的审核，确保国际基金采购药品的高质量、安全性和有效性。药品预认证是以欧盟和美国的药品质量标准为基础并在实施过程中不断提高，到如今世界卫生组织药品预认证的水平已基本达到欧盟标准，对GMP(生产质量管理规范)和GCP(生物等效性试验)的要求较中国现行标准更高。由此，许多中国药企被排除在国际市场之外。
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由于这种限制，中国只能转而求其次，靠卖原材料——青蒿素来挤进国际市场，分得一小杯羹。从2004年起，世界卫生组织每年拨出2亿美元资助疟疾重灾区政府专款采购蒿甲醚A+B和青蒿琥酯两种复方成药，实施青蒿素综合疗法(青蒿素复方联合疗程，ACTs)，同时需要疟疾受害国(主要是非洲国家)政府认可。
这种双重认可的核心标准便是药品预认证，率先获得青蒿素类药物双重(世界卫生组织和进口国政府)认可的是瑞士诺华和法国赛诺菲制药公司。中国药企实行的是本国的药品生产质量管理规范(GMP)，而非国际认可的质量认证标准，因而难以拿到成品药进入国际市场的许可证。无奈之下，中国企业做了两件不得已的事。一是“借壳上市”。诺华和赛诺菲本身并无研制蒿甲醚A+B和青蒿琥酯复方成药的能力，但中国能生产蒿甲醚A+B和青蒿琥酯的药企，如华立和复星两家国内公司主动提供技术，以换取自己的产品能通过对方的准入证进入国际市场，同时也换取对方对自己青蒿素原料的优先采购权。
二是急于依靠青蒿素进入国际市场的国内药企将大量青蒿素原料销售给诺华和赛诺菲，中国供应的原料曾占了这两家国际制药巨头青蒿素原料来源的90%。所以，中国的青蒿素产业实际上是在为国际制药巨头打工，后者获得的利润是中国的10多倍。即便价格最高时期青蒿素高达800万元/吨，但青蒿素衍生物制成的成品药如青蒿素琥酯、双氢青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚均达1.3亿元/吨，两者的差距为16倍多。
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中国的青蒿素药品和原材料“借壳上市”的结果不是双赢，而是获得蝇头小利，有国际许可证的外国企业获得的是90%以上的利益。例如，中国军事医学科学院拥有复方药物蒿甲醚-本芴醇的专利，诺华制药公司1994年向军事医学科学院合作伙伴、现昆药集团采购原料药，并支付每年该药海外销售收入的4%给军事医学科学院。这显然是因为国内企业没有进入国际市场的许可证造成的。
怎样才能获得国际认证？
要获得世界卫生组织的药品预认证，必须符合国际上公认的药品生产和产品质量审定的一些标准，例如ICHQ7A体系和21世纪药品cGMP(也称为国际GMP规范)。
以ICHQ7A体系为例，为了对药品的研
制、开发、生产、销售、进口等进行国际统一标准的审批，形成国际通用的药品注册制度，1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品管理部门和制药行业发起了人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)，通过的ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。其中，质量技术要求以Q开头，分别以1～7代表药品的稳定性、方法学、杂质、药典、生物技术产品质量、标准规格和GMP，再以abcd代表小项，Q7a(原料药的优良制造规范指南)就代表GMP方面唯一的一项——药物活性成分(通常指原料药)的GMP。
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ICHQ7A体系与中国的GMP有很多不同，如ICHQ7A要求产品质量评审，但中国GMP只在第83条提出自检要求；ICHQ7A有关验证工作一共有28项，但中国GMP验证一章只有4项要求。
此外，ICH文件中的“药物警戒计划指南”也成为欧、美、日药品风险管理的基础性文件。ICH的药物警戒计划指南主要内容是要求药品上市时需呈交安全性说明和药物警戒计划，并就这些药品风险控制方法进行说明。适用范围为新化学实体、生物制品、疫苗、已上市药物的明显变更(如新剂型、新的给药途径、新的生物制品生产过程)以及拟增加新适用人群、适应证的上市药物，或出现新的严重安全性担忧的药品。
ICH的药物警戒计划致力于药物安全保障，要求上市药品必须建立风险管理体系。安全性说明是对已证实的药物风险、重要潜在风险和重要的缺失信息进行概述，也可以反映该药物潜在的风险人群和明显的安全性问题，有助于今后进一步研究，并有助于管理机构确认特殊数据收集的必要性，便于构建药物警戒计划。安全性说明主要包括非临床及临床安全性说明两部分。
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非临床安全性说明的内容有：毒理研究(重复给药毒性、生殖/发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒性和致癌性)，一般药理(心血管包括QT间期延长、神经系统等)，药物相互作用，其他毒性相关信息或数据等。
临床安全性说明内容有：人体安全性数据收集的局限性，药物上市前的未研究人群(如儿童、老龄人群、孕妇或哺乳期妇女、患有相关疾病者等)，不良事件(AEs)或不良反应(ADRs)，已证实和潜在的相互作用，如“食物-药物”和“药物-药物”相互作用，流行病学数据，药理类别作用等。
药物警戒计划是基于安全性说明的进一步药品风险控制行为，主要内容包括，已发生的安全性问题概述；日常药物警戒措施，如怎样保证所有反映到企业的可疑不良反应信息的系统和过程，能以一个容易得到的方式来进行收集和比较；怎样加快不良反应报告和定期修订安全性报告；持续监测上市药物的安全性，包括信号检测、问题评价、标签修订以及和管理机构沟通方式；当地法规的其他要求等。此外，还有安全性问题行动计划，如怎样发现安全性问题，行动对象，行动的理由，行动的具体方式和结果评价方式等。
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ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发经费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和评审技术和经验，它所制定的Q7A代表了当今世界的最先进水平。中国要想使自己的不止是青蒿素药品进入国际市场，就需要按国际规则来办事，通过ICHQ7A的标准，拿到成品药进入国际市场的药品预认证(PQ)，而不是只求坐稳青蒿素原料供应商的交椅。
在这方面，中国已经前有“虎”，后有“狼”。前者如诺华和赛诺菲，已经占领了大部分国际市场，后者是印度的青蒿素仿制药，有一些已获得了世界卫生组织的药品预认证。2010年后，国际市场上青蒿素药品采购的主流中标厂商均来自印度，连诺华的市场份额也受到挤压，现在下降到不足30%，中国的份额只有3%(中国目前只有一家企业通过PQ认证)。中国再不寻求获得国际认可的药品预认证，就会在青蒿素产业中长期或永远边缘化，这是发现和提取了青蒿素并获得诺贝尔生理学或医学奖的国家不应出现的事情。
【责任编辑】张田勘, 百拇医药(古力)
青蒿素药物在全球的份额为何极少？
一项统计表明，中国以青蒿素为原料的成品药在全球市场上的份额只有3%左右，完全不符合一个发现并提取了青蒿素的国家的身份和地位。这又是什么原因造成的呢？
原因在于，青蒿素成品药需要在国际市场上获得质量和安全性的认证和认可。尽管中国目前一些药企能生产效果很好的青蒿素药品，但很少能获得世界卫生组织和西方国家对现代药物的质量认证，因而中国生产的青蒿素药品很难进入国际市场。
世界卫生组织于2001年开始启动药品预认证(PQ)项目，主要针对艾滋病、结核病和疟疾三大世界流行疾病的药物，目的是通过对申请药企及产品的审核，确保国际基金采购药品的高质量、安全性和有效性。药品预认证是以欧盟和美国的药品质量标准为基础并在实施过程中不断提高，到如今世界卫生组织药品预认证的水平已基本达到欧盟标准，对GMP(生产质量管理规范)和GCP(生物等效性试验)的要求较中国现行标准更高。由此，许多中国药企被排除在国际市场之外。
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由于这种限制，中国只能转而求其次，靠卖原材料——青蒿素来挤进国际市场，分得一小杯羹。从2004年起，世界卫生组织每年拨出2亿美元资助疟疾重灾区政府专款采购蒿甲醚A+B和青蒿琥酯两种复方成药，实施青蒿素综合疗法(青蒿素复方联合疗程，ACTs)，同时需要疟疾受害国(主要是非洲国家)政府认可。
这种双重认可的核心标准便是药品预认证，率先获得青蒿素类药物双重(世界卫生组织和进口国政府)认可的是瑞士诺华和法国赛诺菲制药公司。中国药企实行的是本国的药品生产质量管理规范(GMP)，而非国际认可的质量认证标准，因而难以拿到成品药进入国际市场的许可证。无奈之下，中国企业做了两件不得已的事。一是“借壳上市”。诺华和赛诺菲本身并无研制蒿甲醚A+B和青蒿琥酯复方成药的能力，但中国能生产蒿甲醚A+B和青蒿琥酯的药企，如华立和复星两家国内公司主动提供技术，以换取自己的产品能通过对方的准入证进入国际市场，同时也换取对方对自己青蒿素原料的优先采购权。
二是急于依靠青蒿素进入国际市场的国内药企将大量青蒿素原料销售给诺华和赛诺菲，中国供应的原料曾占了这两家国际制药巨头青蒿素原料来源的90%。所以，中国的青蒿素产业实际上是在为国际制药巨头打工，后者获得的利润是中国的10多倍。即便价格最高时期青蒿素高达800万元/吨，但青蒿素衍生物制成的成品药如青蒿素琥酯、双氢青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚均达1.3亿元/吨，两者的差距为16倍多。
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中国的青蒿素药品和原材料“借壳上市”的结果不是双赢，而是获得蝇头小利，有国际许可证的外国企业获得的是90%以上的利益。例如，中国军事医学科学院拥有复方药物蒿甲醚-本芴醇的专利，诺华制药公司1994年向军事医学科学院合作伙伴、现昆药集团采购原料药，并支付每年该药海外销售收入的4%给军事医学科学院。这显然是因为国内企业没有进入国际市场的许可证造成的。
怎样才能获得国际认证？
要获得世界卫生组织的药品预认证，必须符合国际上公认的药品生产和产品质量审定的一些标准，例如ICHQ7A体系和21世纪药品cGMP(也称为国际GMP规范)。
以ICHQ7A体系为例，为了对药品的研
制、开发、生产、销售、进口等进行国际统一标准的审批，形成国际通用的药品注册制度，1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品管理部门和制药行业发起了人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)，通过的ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。其中，质量技术要求以Q开头，分别以1～7代表药品的稳定性、方法学、杂质、药典、生物技术产品质量、标准规格和GMP，再以abcd代表小项，Q7a(原料药的优良制造规范指南)就代表GMP方面唯一的一项——药物活性成分(通常指原料药)的GMP。
, http://www.100md.com
ICHQ7A体系与中国的GMP有很多不同，如ICHQ7A要求产品质量评审，但中国GMP只在第83条提出自检要求；ICHQ7A有关验证工作一共有28项，但中国GMP验证一章只有4项要求。
此外，ICH文件中的“药物警戒计划指南”也成为欧、美、日药品风险管理的基础性文件。ICH的药物警戒计划指南主要内容是要求药品上市时需呈交安全性说明和药物警戒计划，并就这些药品风险控制方法进行说明。适用范围为新化学实体、生物制品、疫苗、已上市药物的明显变更(如新剂型、新的给药途径、新的生物制品生产过程)以及拟增加新适用人群、适应证的上市药物，或出现新的严重安全性担忧的药品。
ICH的药物警戒计划致力于药物安全保障，要求上市药品必须建立风险管理体系。安全性说明是对已证实的药物风险、重要潜在风险和重要的缺失信息进行概述，也可以反映该药物潜在的风险人群和明显的安全性问题，有助于今后进一步研究，并有助于管理机构确认特殊数据收集的必要性，便于构建药物警戒计划。安全性说明主要包括非临床及临床安全性说明两部分。
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非临床安全性说明的内容有：毒理研究(重复给药毒性、生殖/发育毒性、肾毒性、肝毒性、遗传毒性和致癌性)，一般药理(心血管包括QT间期延长、神经系统等)，药物相互作用，其他毒性相关信息或数据等。
临床安全性说明内容有：人体安全性数据收集的局限性，药物上市前的未研究人群(如儿童、老龄人群、孕妇或哺乳期妇女、患有相关疾病者等)，不良事件(AEs)或不良反应(ADRs)，已证实和潜在的相互作用，如“食物-药物”和“药物-药物”相互作用，流行病学数据，药理类别作用等。
药物警戒计划是基于安全性说明的进一步药品风险控制行为，主要内容包括，已发生的安全性问题概述；日常药物警戒措施，如怎样保证所有反映到企业的可疑不良反应信息的系统和过程，能以一个容易得到的方式来进行收集和比较；怎样加快不良反应报告和定期修订安全性报告；持续监测上市药物的安全性，包括信号检测、问题评价、标签修订以及和管理机构沟通方式；当地法规的其他要求等。此外，还有安全性问题行动计划，如怎样发现安全性问题，行动对象，行动的理由，行动的具体方式和结果评价方式等。
, http://www.100md.com
ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发经费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和评审技术和经验，它所制定的Q7A代表了当今世界的最先进水平。中国要想使自己的不止是青蒿素药品进入国际市场，就需要按国际规则来办事，通过ICHQ7A的标准，拿到成品药进入国际市场的药品预认证(PQ)，而不是只求坐稳青蒿素原料供应商的交椅。
在这方面，中国已经前有“虎”，后有“狼”。前者如诺华和赛诺菲，已经占领了大部分国际市场，后者是印度的青蒿素仿制药，有一些已获得了世界卫生组织的药品预认证。2010年后，国际市场上青蒿素药品采购的主流中标厂商均来自印度，连诺华的市场份额也受到挤压，现在下降到不足30%，中国的份额只有3%(中国目前只有一家企业通过PQ认证)。中国再不寻求获得国际认可的药品预认证，就会在青蒿素产业中长期或永远边缘化，这是发现和提取了青蒿素并获得诺贝尔生理学或医学奖的国家不应出现的事情。
【责任编辑】张田勘, 百拇医药(古力)