阿尔茨海默病之谜(2)
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2015年7月，在美国华盛顿举行了阿尔茨海默病协会国际会议，有两种抗β淀粉样蛋白的抗体药物——礼来公司的solanezumab和百健公司的aducanumab被证明对阿尔茨海默病有效。
对440名志愿者进行的试验中，solanezumab减少了轻度阿尔茨海默病患者大脑中的β淀粉样蛋白，使得这些患者的认知衰退减缓了约30%。在18个月里，这些病人精神敏锐度的丧失相当于安慰剂组中患有相似水平阿尔茨海默病患者在12个月中所经历的恶化程度。另一项研究则表明，服用中等剂量的aducanumab减少了23名病人的β淀粉样蛋白，但并不具有统计学上的显著性。
比较而言，solanezumab似乎对阿尔茨海默病的效果更好。solanezumab即苏蓝粗抹布的意思，从这个名字的意义可以看到药物的象征意义，即药物可能抹去大脑中堆积的β淀粉样蛋白。
早在2012年，礼来公司就对1000位轻度及中度阿尔茨海默病患者进行了为期18个月的第三阶段的药物试验(新药进入市场前的最后一个阶段)。但这一结果令人失望，服用solanezumab的病人和服用安慰剂的病人之间没有出现差异。
在这种情况下，一般药物公司都会放弃药物的进一步研发，但礼来公司没有放弃。研究人员在重新分析此次试验时发现，在试验开始时症状轻微的参与者的认知有了微小的改善。受此鼓舞，礼来公司继续进行了6个月的试验，并且开始让此时病情更加严重的440名对照组成员服用solanezumab。结果发现，solanezumab对只有轻度认知障碍的患者具有一定疗效。
对此结果有不同的解读。礼来公司认为，该药物靶向的是阿尔茨海默病的根源β淀粉样蛋白，而不仅仅是缓解其症状。因此，这一药物的效果可以证明β淀粉样蛋白就是引发阿尔茨海默病的原因之一。
但是，另一些研究人员认为，上述结果并不意味着这两种药物有效和能确认β淀粉样蛋白就是阿尔茨海默病的原因之一，其原因有二。一是β淀粉样蛋白在健康人大脑中也有，二是百健公司的试验并不能真正证明抗β淀粉样蛋白的抗体药物对阿尔茨海默病有效。
不过，参与该项药物研究的德国海德堡大学的分子生物学家拜罗伊特认为，清除已经萎缩的大脑中的β淀粉样蛋白当然不能治愈阿尔茨海默病，因为病人的脑细胞已经死亡。但是，清除β淀粉样蛋白有助于尚未出现病症的健康人预防阿尔茨海默病，或防止只有轻微症状的病人的病情进一步恶化。所以，他很乐观地认为，solanezumab和aducanumab的出现是治愈阿尔茨海默病的一线曙光。
新的证明
正在研究人员争执不下时，2016年9月1日的《自然》杂志推出了治疗阿尔茨海默病新药物的封面报道，证明aducanumab对阿尔茨海默病有效，这种抗体新药似乎是一个突破性进展，为100多年来人们对该病的困惑不解打开了一扇窗户。
《自然》杂志发表的这项研究提供了两个证据，临床前研究(动物试验)的有效数据和临床Ib期试验有效的结果。aducanumab对基因改造小鼠的试用表明，该药能进入大脑并与β淀粉样蛋白结合，剂量越大，就越能减少可溶和不可溶的β淀粉样蛋白，减少斑块形成。这种证明是两方面的，一是剂量依赖性，二是aducanumab作为一种蛋白能跨过血脑屏障发挥作用。
在双盲随机安慰剂对照I期临床试验中，每月给165名患者静脉注射aducanumab，治疗剂量为每月1、3、6或10mg/kg，对照组62人给予安慰剂注射，连续治疗54周。治疗结束后用正电子发射计算机断层显像(PET)对大脑扫描，结果发现，使用aducanumab的患者大脑中β淀粉样蛋白沉积减少，注射剂量越高效果越好，呈现剂量依赖关系。每月注射10mg的患者在两种记忆力测试的结果都显示，记忆力下降程度明显低于小剂量组和安慰剂组。
但是，40名患者没有完成最终试验，其中有20名患者是因为药物治疗带来副作用，如小出血和大脑水肿。其中高剂量组产生的副作用明显，表明是治疗引起的脑组织炎症反应。过去的类似研究曾经导致患者死亡，但本次试验虽然有病人出现脑部结构变化，却没有一人需住院治疗。因此，aducanumab对人的Ib期临床试验既证明药物有效(与动物试验相似，有剂量相关性)，也证明了对人的安全性。安慰剂组没有显示这种疗效，也没有大脑结构的改变。
aducanumab的动物和临床Ib期试验除了证明β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要原因外，也说明了针对该病的药物研究既竞争激烈，又困难重重，并且正是因为这样的竞争才出现了获得有效药物的曙光。粗略统计表明，从2002年以来，已有356种治疗阿尔茨海默病的药物进入人体试验阶段，但只有7种能轻微缓解痴呆症状，因此被批准使用。
aducanumab的试验效果同样获得了卫生管理部门的支持，显示了国际社会对有效治疗阿尔茨海默病的急切需求。aducanumab的研发公司百健公司仅在该药的试验结果公布一天后就宣布，aducanumab已经获得美国食品与药物管理局(FDA)加速审批待遇，表明aducanumab的研发和上市驶入快车道。但是，aducanumab并非只是唯一获得这一礼遇的药物，之前被美国食品与药物管理局授予加速审批待遇治疗阿尔茨海默病的药物还有礼来、阿斯利康公司联合开发的BACE抑制剂类药物AZD3293。这种药物目前已经处于临床Ⅲ期研究阶段。
实际上，尽管现在公布的是aducanumab动物试验和临床Ib期研究的数据，但是该药目前已经有两项治疗早期阿尔茨海默病的临床Ⅲ期研究在进行。这些临床Ⅲ期研究始于2015年秋天，招募了1350名患者参与，最早的临床数据将于2020年获得，整个临床Ⅲ期研究预计于2022年完成。
由此看来，即便顺利，aducanumab的上市也需要较长时间。不过，aducanumab除了受到美国食品与药物管理局的青睐以外，也备受欧盟药品局(EMA)的重视。欧盟药品局已经将aducanumab列入到优先发展计划(PRIME)中。其中的原因既在于aducanumab的有效性，也在于全球阿尔茨海默病患者的巨大需求。
在经费方面，2015年仅仅美国就批准了200亿美元用以研究阿尔茨海默病，每年花费20亿美元，持续10年。尽管人们对阿尔茨海默病的病因尚未完全清楚，但揭开该病的谜底已经看到了希望。
【责任编辑】张田勘 (王一凡)