分子机器如何输送药物？(1)
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2016年的诺贝尔化学奖授予法国的让-皮埃尔·索瓦日、英国的弗雷泽·斯托达特爵士和荷兰的伯纳德·L.费林加，以表彰他们在“分子机器的设计与合成”方面的成就。
那么，分子机器是什么？有什么用呢？
从幻想到现实
分子机器又称生物纳米机器，其构件主要是蛋白质等生物小分子。尽管分子机器是化学领域的发明和创造，但在医疗和其他领域会有大量的应用。1965年的诺贝尔物理学奖获得者理查德·菲利普斯·费曼早在1959年就在美国物理学会年会上提出，可以制造原子机器和分子汽车，而且分子机器未来将在手术和药物输送方面起到至关重要的治病救人的作用。例如，一个微小的机器人可以放入人体血液中，使其抵达心脏，并且查看哪里出了问题，然后它会拿出小刀，把不好的地方，比如肿瘤部位切除。
这种设想在1966年美国影片《奇幻旅行》中以科幻的形式得到体现，一个潜水艇舰队被微缩并注入到一个科学家的体内，为他进行血管手术从而拯救了他的生命。这在当时只是一种美好的想象。尽管今天的机器人在医疗中的应用还未成为现实，甚至不可能成为临床的常规治疗手段，但是已经有一些研究获得某些突破。
分子机器进入人体无论是进行手术还是输送药物都需要克服一些困难，例如，要避免机体免疫系统把分子机器当作入侵者加以攻击;体内的血流既可以是分子机器的动力(顺血流时)，也可以是阻力(逆血流时)，因此要考
虑分子机器在逆血流时的动力;分子机器如何瞄准目标，如癌细胞;分子机器的动能如何取得;分子机器到达目标时如何精准给药(药量多少)以及如何精准手术等，只有解决这些问题，才有可能让分子机器治病救人。
针对这些问题，国内外的纳米机器研究已经有诸多成果。早在2005年，中国科学院上海硅酸盐研究所就研发了一种纳米药物分子运输车(分子机器)，直径只有200纳米，是一根头发直径的1/300。这种分子机器能在器官和血管中自由通行，并且对人体无害。它的外形像一个布满规则小孔的球体，药物装在小孔中，平时穿着一层有机外衣，中间含有四氧化三铁颗粒构成的磁性导航仪，在体外磁场驱动下，分子机器可准确到达病灶。
这种分子机器几乎达到人们预想的各种要求。分子机器装载的药物在沿途不会泄漏分毫，直到被引导到某一个特定疾病靶点才会释放出来。遇到酸性或者高离子强度液体时，分子机器的有机外衣会被脱去，分子机器上装载的药物可被释放出来。1克分子机器可以装载约1000毫克药物分子。
避免受到机体免疫系统攻击
尽管这种分子机器有诸多优点，但在今天的临床上还是没有得到应用，这也许与多项要素有关。一是该分子机器是由体外磁场导航，是否可以精准地被引导到身体最隐秘的目标部位，如胰腺或骨髓内还存在问题;二是在到达病灶后是以酸性或者高离子强度液体指导分子机器脱掉外衣而释放药物，这就限制了对某些疾病的针对性治疗，因为很多病灶以生物标记，如蛋白质分子作为靶标或促发药物释放的开关效果会更好;三是分子机器到达目标后的药量控制可能也不精确。
更重要的是，这样的分子机器首先要克服一个困境——避免被机体的免疫系统当成入侵者来清除。身体对外来物质会一视同仁地加以排斥，纳米级的分子机器也不例外。分子机器可以被机体的免疫系统视为细菌，或者直接由巨噬细胞发现并吞噬掉，或者通过其他方式破坏分子机器。此外，血液中的血清蛋白也会粘附在分子机器表面，以引起巨噬细胞注意，当巨噬细胞确定粘住的是外来物时就会吞掉它，或者发出信号，召集其他巨噬细胞一起来包围消灭分子机器。
为了让分子机器避开机体免疫系统的攻击，研究人员一开始是给分子机器涂上一层高分子的“外衣”，这些外衣像刷子从分子机器中伸出来，刷掉粘在它表面的各种血清蛋白，躲避免疫系统的巨噬细胞识别并攻击它。但是，分子机器表面穿上的有机外衣只能短暂阻止各种血清蛋白粘附在它表面，因此并不能长时间或永久避免人体免疫系统的攻击。
针对这个问题，美国最近的研究有了进展。美国宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院化学与生物分子工程教授丹尼斯·迪斯科的研究小组独辟蹊径，让巨噬细胞相信纳米分子机器是自己人而放过它们。
早在2008年，迪斯科团队就发现人体细胞膜上有一种叫作CD47的蛋白能与巨噬细胞受体SIRPa结合，这就像戒备深严的军事基地的门卫检查人们的通行证，CD47蛋白就是一种通行证，会告诉门卫巨噬细胞，“我是自己人，别攻击我，让我通过”。后来其他研究人员破解了CD47和SIRPa的连接结构。
在这些基础之上，迪斯科等人发现了执行类似CD47蛋白功能所需的最小氨基酸序列，并将这种小肽折叠起来充当通行证。他们用化学方法合成这种小肽，将其粘附在分子机器上递送抗癌药物。然后迪斯科等人把分子机器注射到经过基因工程改造的小鼠体内检验其功效，这些小鼠的巨噬细胞具有和人类相同的SIRPa受体。
研究人员进行对照研究，一组小鼠注射携带有CD47蛋白通行证的分子机器，另一组小鼠注射没有CD47蛋白的另一种纳米粒子(分子机器)，然后检测小鼠免疫系统要多久才能识别出分子机器。二三十分钟后，注射带有通行证的分子机器的小鼠体内的分子机器数量是对照组分子机器的4倍。这说明对照组小鼠的免疫系统
能阻止分子机器，而注射携带有CD47蛋白通行证的分子机器的小鼠免疫系统能与分子机器和平共处。
当然，这种可以躲避机体免疫系统的分子机器进入临床应用还需要改进，例如将其通行证减少到只有几个氨基酸(通行证分子越简单，就越容易合成)，而且如果能统一制造，就可以方便地制造成携带各种不同药物和植入物，甚至是手术刀的分子机器，并且能粘附在专门的抗体上瞄准癌细胞或其他病灶组织。 (冯云)