“首个基因疗法”的真相(2)
随后基因疗法试验如雨后春笋般在世界各国展开。但是，1999年9月13日，18岁的美国男孩杰斯·盖尔辛格因患鸟氨酸转羧酶缺乏症在美国宾夕法尼亚大学接受基因疗法治疗，在注射腺病毒载体4天后因多器官衰竭死亡。事后调查发现，盖尔辛格可能死于免疫系统对腺病毒载体的过度反应。这又跟基因疗法的方式有关。鸟氨酸转羧酶是一种消化酶，研究人员还是使用腺病毒来传递基因，他们把制造该消化酶的基因装进了被“腾空”的腺病毒里，把约1万亿个携带治疗基因的腺病毒直接注入盖尔辛格的肝脏。虽然病毒按原计划都进入了肝脏，但同时也感染了大量巨噬细胞。这些体型巨大的树突状细胞执行着免疫哨兵的功能，游荡在人体内的各个地方。随后，被病毒感染的巨噬细胞向肌体发出异物入侵的信号，免疫系统随即全面反应，开始消灭所有被感染的细胞。这一过度的免疫反应最终摧毁了盖尔辛格的肌体。
盖尔辛格去世后不久，另有20名儿童参与了一项针对X-连锁重度复合免疫缺陷(SCID-X1)的基因疗法，其中5例受试者患上了白血病，1例因此死亡。原因在于，基因传递工具是逆转录病毒，后者能直接将治疗基因插入宿主细胞的DNA。但是，这些治疗基因在进入患者的基因组后，在具体整合位置时具有一定的随意性，有时会插入原癌基因，后者在某些情况下能引发癌症，所以有5例受试者患了白血病。此后，FDA暂停批准所有基因疗法试验，该疗法陷入低谷。如果说教训让人获得经验和知识的话，那么盖尔辛格等人也应该算是基因疗法的一个里程碑。
基因疗法再次上路
经过几年的沉寂，FDA权衡基因疗法的利弊得失后，认为基因治疗的临床试验利远大于弊，因此，在2003年4月重新允许基因疗法临床试验。2006年，基因疗法获得突破性进展。美国癌症研究所(NCI)对17名患有重症皮肤癌——黑色素瘤的病人实施基因疗法，同样是提取病人的T细胞，进行基因改造，再输回病人体内，以定向攻击黑色素瘤。结果有两名患者的肿瘤消失。尽管治愈率只有11.7%(17名病人中15人最终死亡)，但还是被视为基因疗法治疗肿瘤的一个里程碑。
现在，诺华公司的基因疗法临床试验不仅人数较多，而且对大部分人都有效，这相比于过去的基因疗法有了更为显著的进步。不过，需要冷静看待的是，诺华公司的基因疗法或许会有反复，正如2014年4月，FDA批准Celladon医药公司实施心衰基因疗法MYDICAR，仅一年之后，该公司便宣布MYDICAR在二期临床研究中彻底失败，由此导致公司股价暴跌，市值蒸发逾80%之多。
基因疗法尽管充满希望，但也伴随巨大风险。未来，基因疗法需要在三个方面进行改善和探索，才有可能获得更大成功，并进入常规治疗。
首先是解决基因载体的局限性。基因疗法上述种种致人死亡的悲剧在于依赖病毒导入治疗性基因，为避免这样的副作用，需要对已有载体进行优化改造，使其更为安全，同时需要开发更加多样化的病毒和非病毒载体，而且需要解决治疗基因的可持续性和可调控性表达，并且防止基因输送时的错误和治疗时的脱靶。
其次，基因疗法要应对疾病的多样性和复杂性。目前被FDA等医疗管理机构批准的基因疗法大多是针对病因单一、疾病病理相对较清楚的单基因遗传病。例如，目前在癌症免疫细胞治疗中备受关注的CAR-T疗法和在临床试验中效果良好的针对眼遗传病和脊髓萎缩症的基因疗法都属于这一类。而且，现有的基因疗法正如诺华公司治疗白血病的基因疗法一样，也是效果有限。已经批准的针对黑色素瘤的基因疗法只对16%的患者有作用。对于多基因疾病，如实体肿瘤、心脏病、代谢疾病、神经退行性疾病等，情况更为复杂，是否能设计出有针对性的基因治疗方案和选择适合的基因载体，都还是一个未知数。
最后，基因疗法也要针对患者进行个性化治疗，这是当前精准医疗时代所有治疗方法都必须遵循的一个原则。个性化治疗是指尽管患者患同一疾病，但不同患者的病情、患病程度、组织器官损伤、治疗敏感性、对不良反应的耐受力可能千差万别。例如，上述盖尔辛格死于对腺病毒的免疫反应，但其他的参与者没有发生。
显然，这不仅是基因疗法，也是其他疗法一个更难解决的问题，因为个体性很难事先通过动物模拟试验来获得认知，需要具体的临床实践来探索，这就可能造成更多的因个体差异而产生的副作用和失败，也意味着基因疗法充满不确定性。尽管如此，人类的探索还将繼续。一方面是不会轻言失败，另一方面也不会轻言胜利或忽略困难，这才是对待基因疗法的正确态度。
【责任编辑】庞 云 (晓冰)
盖尔辛格去世后不久，另有20名儿童参与了一项针对X-连锁重度复合免疫缺陷(SCID-X1)的基因疗法，其中5例受试者患上了白血病，1例因此死亡。原因在于，基因传递工具是逆转录病毒，后者能直接将治疗基因插入宿主细胞的DNA。但是，这些治疗基因在进入患者的基因组后，在具体整合位置时具有一定的随意性，有时会插入原癌基因，后者在某些情况下能引发癌症，所以有5例受试者患了白血病。此后，FDA暂停批准所有基因疗法试验，该疗法陷入低谷。如果说教训让人获得经验和知识的话，那么盖尔辛格等人也应该算是基因疗法的一个里程碑。
基因疗法再次上路
经过几年的沉寂，FDA权衡基因疗法的利弊得失后，认为基因治疗的临床试验利远大于弊，因此，在2003年4月重新允许基因疗法临床试验。2006年，基因疗法获得突破性进展。美国癌症研究所(NCI)对17名患有重症皮肤癌——黑色素瘤的病人实施基因疗法，同样是提取病人的T细胞，进行基因改造，再输回病人体内，以定向攻击黑色素瘤。结果有两名患者的肿瘤消失。尽管治愈率只有11.7%(17名病人中15人最终死亡)，但还是被视为基因疗法治疗肿瘤的一个里程碑。
现在，诺华公司的基因疗法临床试验不仅人数较多，而且对大部分人都有效，这相比于过去的基因疗法有了更为显著的进步。不过，需要冷静看待的是，诺华公司的基因疗法或许会有反复，正如2014年4月，FDA批准Celladon医药公司实施心衰基因疗法MYDICAR，仅一年之后，该公司便宣布MYDICAR在二期临床研究中彻底失败，由此导致公司股价暴跌，市值蒸发逾80%之多。
基因疗法尽管充满希望，但也伴随巨大风险。未来，基因疗法需要在三个方面进行改善和探索，才有可能获得更大成功，并进入常规治疗。
首先是解决基因载体的局限性。基因疗法上述种种致人死亡的悲剧在于依赖病毒导入治疗性基因，为避免这样的副作用，需要对已有载体进行优化改造，使其更为安全，同时需要开发更加多样化的病毒和非病毒载体，而且需要解决治疗基因的可持续性和可调控性表达，并且防止基因输送时的错误和治疗时的脱靶。
其次，基因疗法要应对疾病的多样性和复杂性。目前被FDA等医疗管理机构批准的基因疗法大多是针对病因单一、疾病病理相对较清楚的单基因遗传病。例如，目前在癌症免疫细胞治疗中备受关注的CAR-T疗法和在临床试验中效果良好的针对眼遗传病和脊髓萎缩症的基因疗法都属于这一类。而且，现有的基因疗法正如诺华公司治疗白血病的基因疗法一样，也是效果有限。已经批准的针对黑色素瘤的基因疗法只对16%的患者有作用。对于多基因疾病，如实体肿瘤、心脏病、代谢疾病、神经退行性疾病等，情况更为复杂，是否能设计出有针对性的基因治疗方案和选择适合的基因载体，都还是一个未知数。
最后，基因疗法也要针对患者进行个性化治疗，这是当前精准医疗时代所有治疗方法都必须遵循的一个原则。个性化治疗是指尽管患者患同一疾病，但不同患者的病情、患病程度、组织器官损伤、治疗敏感性、对不良反应的耐受力可能千差万别。例如，上述盖尔辛格死于对腺病毒的免疫反应，但其他的参与者没有发生。
显然，这不仅是基因疗法，也是其他疗法一个更难解决的问题，因为个体性很难事先通过动物模拟试验来获得认知，需要具体的临床实践来探索，这就可能造成更多的因个体差异而产生的副作用和失败，也意味着基因疗法充满不确定性。尽管如此，人类的探索还将繼续。一方面是不会轻言失败，另一方面也不会轻言胜利或忽略困难，这才是对待基因疗法的正确态度。
【责任编辑】庞 云 (晓冰)