“首个基因疗法”的真相(1)
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最近，一条美国批准“首个基因疗法”的消息吸引了媒体的关注。美国食品药品监督管理局(FDA)发表声明称，瑞士诺华公司的新基因疗法已获得批准，用于治疗25岁以下的复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病患者。如果认真调研一下就会发现，美国批准的所谓“首个基因疗法”其实并非首个，此前已批准多个基因疗法。
基因疗法及其多个“首个批准”
基因疗法起源于20世纪50年代，在90年代有了突破性进展。基因疗法是利用基因工程技术将正常基因引入患者细胞内，以纠正致病基因的缺陷，从而根治疾病，包括遗传病和一般疾病。对致病基因的纠正既可以是原位修复有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因转入细胞基因组的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。因此，基因疗法有多種做法，比如：
基因矫正，即纠正致病基因中的异常碱基，保留正常部分。
基因置换，即正常基因通过同源重组技术，原位替换致病基因，使细胞内的DNA完全恢复正常状态。
基因增补，即把正常基因导入体细胞，通过基因的非定点整合使其表达，以补偿缺陷基因的功能，或使原有基因的功能得到增强，但致病基因本身并未除去。
基因失活，即将特定的反义核酸(反义RNA、反义DNA)和核酸酶导入细胞，在转录和翻译水平阻断某些基因的异常表达，实现治疗的目的。
免疫基因疗法，即把产生抗病毒或肿瘤免疫力的抗原决定簇基因导入肌体细胞，以达到治疗目的，如细胞因子基因的导入和表达等。
基因疗法的靶细胞有体细胞和生殖细胞，由于生殖细胞的特殊性，目前基因疗法的靶细胞只限于体细胞。
美国批准“首个基因疗法”是一个不太严谨的说法，因为不同领域和学科都在尝试基因疗法，因此各领域都有无数的基因疗法临床试验，并且同样获得了FDA的批准，而且FDA不只是批准临床治疗试验，而是早就批准了很多基因疗法。
2014年4月，FDA授予美国圣地亚哥Celladon医药公司的心衰基因疗法MYDICAR为“突破性疗法”，也即批准了这一基因疗法。2015年10月和12月，安进公司的溶瘤病毒药物T-Vec分别在美国和欧洲获得批准上市，是基于单纯疱疹病毒(HSV-1)载体的黑色素瘤的基因疗法，这也是第一个被批准的非单基因遗传疾病(多基因遗传病)的基因疗法。2016年10月，FDA批准了星火医疗公司治疗先天性黑蒙病的基因疗法……
不止是美国，欧盟也批准了一些基因疗法。例如，2012年欧盟批准了首个基因疗法，用以治疗家族性脂蛋白酶缺乏症，这是一种罕见但极为痛苦的遗传疾病。
上述所有基因疗法在被媒体报道时无不冠以“首次批准”，其实，都需要加一个限定范围，即涉及心血管病、黑色素瘤(皮肤癌)、眼盲等的首个获准基因疗法，至于此次的“首个基因疗法”，应当定义为治疗白血病(血癌)的首个获准基因疗法。
为什么要批准白血病的基因疗法
诺华公司的新疗法被FDA批准，是基于他们的一项临床研究。该研究采用的是近年来发展迅速的一种嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法，先从患者自身采集免疫T细胞，然后重新编程T细胞，使T细胞含有嵌合抗原受体，能识别并攻击癌细胞，再把这种有识别和攻击能力的T细胞重新注入患者体内用于治疗。形象地说，这就是一种打击癌症的经过基因改造的精确制导药物炸弹。
对63名患者的临床试验结果显示，83%的患者在接受新方法治疗3个月后，病情得到缓解。患者接受治疗一年后的复发率为64%，存活率为79%。虽然有媒体称这种基因疗法开启了基因治疗新篇章，意味着癌症将不再是不治之症，但严格地讲，这次试验结果还存在很多不足。首先是参与者不多，统计学意义的结果并不明显；没有明确说明是临床几期试验；患者只是病情有缓解，不是治愈；甚至大部分病人(64%)治疗一年后还会复发，疗效并不好。这些情况都说明，这种疗法其实并不怎么突出。
那么，FDA为何要批准呢？有比较才有鉴别。首先，需要横向比较基因疗法和癌症的一些常规疗法，如化疗、手术、放疗等的效果。急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤，主要发生于儿童，目前临床常规治疗是联合使用药物化疗。在白血病细胞还没产生耐药性前，用化疗的方法可以最大限度快速杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能。临床结果显示，这一治疗方案1～2疗程后的完全缓解率达66%～94%。总体而言，目前的联合用药化疗，儿童ALL治疗效果较好，5年生存率达80%；成人ALL初期治疗完全缓解率可达70%以上，约30%左右患者有望治愈。
诺华公司的基因疗法即便以存活率(79%)而言，也还没有达到联合化疗的存活率(80%)，但是，如果看到这种疗法是针对复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病，而且83%的患者治疗3个月后病情缓解，同时这种基因疗法是首次利用重组人类自己的细胞来治疗白血病并获得疗效，就可以判断，这是基因疗法的一个重要进展，虽然在医疗和科技范围是一小步，但在基因疗法领域则是前进了一大步。
从历史比较来看基因疗法
更重要的突破是从基因疗法的历史比较得出的。几个简单的里程碑可以说明问题。历史上最早的取得治疗效果的基因疗法是1990年美国国立卫生研究院(NIH)的威廉·弗伦奇·安德森团队针对重症联合免疫缺陷病(SCID)的基因疗法。
4岁女孩阿莎提·德席尔瓦患有重症联合免疫缺陷病。安德森团队从德席尔瓦体内抽取出白细胞，在体外利用逆转录病毒载体把能够正确编码腺苷脱氨酶的ada基因插入女孩的白细胞基因组中，再将这些基因工程改造后的白细胞输入女孩体内。结果证明，德席尔瓦体内的白细胞可以正确地合成腺苷脱氨酶。然而，这只是个案，而且德席尔瓦至今仍需要经常性地接受类似疗法，以确保和维持疗效，并且必须定期注射长效腺苷脱氨酶蛋白。显然，这一基因疗法案例并非根治，也不代表全面成功，只是在特定条件下有效。尽管如此，这也是基因疗法的一个极其重要的里程碑。 (晓冰)