艾滋病疫苗的过去和今天(2)
问题是，HIV的包膜蛋白结构复杂，是一种三聚体，由3个gp120亚单位和3个gp41亚单位组成。但是，它们在完成各自任务之前又是分散的，因此需要合成这种三聚体才能有效刺激机体，产生足够多的抗体。
经过无数次的实验，研究人员解决了三聚体的分离问题：通过改造三聚体中的gp41部分，即用脯氨酸代替异亮氨酸，使三聚体能紧密结合在一起。这种蛋白被命名为“SOSIP”。
但是，这种三聚体并不像自然的三聚体那样具有钉状，于是研究人员从来自世界各地的100种HIV里筛选蛋白。然后，研究人员合成所有包膜蛋白的SOSIP版本，找到既具有钉状结构、又能与许多抗体结合的蛋白。最后，研究人员找到这样的病毒蛋白，病毒样本编号BG505，来自一名出生在肯尼亚首都内罗毕的婴儿。这个特殊的毒株是美国弗雷德·哈金森癌症研究中心的朱莉·欧维巴和其在内罗毕大学的同事分离出来的。
此后，研究人员又发明了一种方法，可以大量制备高纯度的BG505三聚体。研究人员把三聚体注入到兔子和猴子体内，收集它们产生的HIV抗体。研究人员把这些抗体添加到由人类细胞培养的组织中，发现它们确实可以保护人类细胞免受病毒的感染，不过，对其他HIV毒株还无能为力。这说明利用HIV完整包膜的三聚体研制疫苗尽管有进展，但还是没有成功。
在猴子身上进行的试验
世界上还有无数的研究团队在利用HIV的不同特点和结构在研制艾滋病疫苗。
法国国家科研中心的摩根·邦塞尔等人利用HIV-1的包膜蛋白gp41制成了一种新的疫苗并用雌性白化猕猴进行试验。研究人员把雌猴分成两组，一组猴子在鼻部和肌肉注射疫苗，另一组猴子只注射安慰剂。在注射半年后，再用猿猴免疫缺陷病毒感染猕猴。结果发现，5只注射了疫苗的猕猴中有4只没有出现病毒感染，只有一只猴子有暂时性的病毒感染；而作为对照组的6只猕猴全部感染了病毒。由于猿猴免疫缺陷病毒与人类免疫缺陷病毒有很大的相似性，这证明利用HIV-1的包膜蛋白gp41制成的疫苗有预防艾滋病感染的效果。
另一类艾滋病疫苗的制作原理是，用无害的病毒来携带HIV抗原，使其成为激活免疫系统的疫苗。美国俄勒冈卫生科学大学的免疫学家路易斯·皮克的研究小组采用另一种无害病毒来携带HIV抗原并制成疫苗，这种病毒就是巨细胞病毒。巨细胞病毒能在体内长期无症状地潜伏，用它来携带HIV抗原制成疫苗可以较长时间地刺激免疫系统，形成针对和攻击HIV的抗体。对24只恒河短尾猴注射这种疫苗，一年多后，再用猴免疫缺陷病毒感染恒河猴，结果有13只猴子在感染初始阶段就能抑制病毒，猴子血液中的病毒能快速地降到检测不出的水平。几个月之后，病毒在这13只猴子身上再度出现，但其中12只猴子的免疫系统能再次攻击病毒，把血液中的病毒水平降下来，12只猴子的免疫保护期在一年以上。
不过，也有研究人员认为，这种疫苗只能有效地控制病毒，却不能阻止病毒感染，因而作用有限。而且，作为载体的巨细胞病毒的长期安全性也不确定，它也有可能破坏体内免疫系统。
更具希望的疫苗
研究人员发现，其实人体免疫系统自身就可以产生中和HIV的特殊抗体，大约10%～30%的HIV感染者在被感染几年后能产生一种广泛性中和抗体，称为3BNC117。但是，HIV有灵活多变的躲避抗体进攻的手段，在感染人几年后，HIV就会进化成对抗体“刀枪不入”的境界。
但是，如果在HIV进化之前就将3BNC117注射到感染者体内，会使感染者获得抗体的优势，从而最大限度地抑制HIV。美国洛克菲勒大学的卢森兹韦等人将3BNC117抗体以不同浓度注射进12名未感染HIV和17名感染HIV的受试者体内，受试者随后被观察56天。在接受最高剂量(每千克体重用药剂量30毫克)注射的8名患者中，HIV载量降低了300倍。这一结果令人鼓舞，因为此前只是对感染了HIV的基因工程小鼠和非人灵长类动物身上进行的研究是成功的，而此次是首次在人身上试验抗体抑制HIV获得成功。而且，3BNC117抗体能够对HIV的237种亚型病毒株中的195种病毒株产生中和作用，所以称为广泛性中和抗体。
如果有一种物质能刺激产生大量的3BNC117抗体，这本身就是一种广谱疫苗，研究人员正在进行探索。另外，能中和HIV的并非只有3BNC117抗体，而是有多种抗體。美国范德堡大学的米勒等人最近在HIV感染者体内分离出了一种携带环状结构的特殊抗体，这种抗体可以同HIV紧密结合并且使得HIV失活，甚至对那些从未感染过HIV的个体也能够发挥保护效应。这种环状抗体由28个氨基酸组成，可以以不同的组合方式串联在一起。最重要的是，利用计算机模拟技术，研究者们可以对这些抗体进行重新设计和优化，从而找到最有效阻断HIV攻击人体T细胞的位点或路径。这也是一种潜在的有效疫苗。
美国国家卫生研究院的研究人员还从一名HIV感染者体内鉴定出一种抗体，该抗体能强效中和98%的接受测试的HIV分离株，包括20种对其他的同类型抗体产生抵抗的HIV毒株中的16种。这种被称作N6的抗体的显著中和作用使得它有可能成为一种新的疫苗或治疗药物的候选者。
【责任编辑】庞 云 (王晓冰)
经过无数次的实验，研究人员解决了三聚体的分离问题：通过改造三聚体中的gp41部分，即用脯氨酸代替异亮氨酸，使三聚体能紧密结合在一起。这种蛋白被命名为“SOSIP”。
但是，这种三聚体并不像自然的三聚体那样具有钉状，于是研究人员从来自世界各地的100种HIV里筛选蛋白。然后，研究人员合成所有包膜蛋白的SOSIP版本，找到既具有钉状结构、又能与许多抗体结合的蛋白。最后，研究人员找到这样的病毒蛋白，病毒样本编号BG505，来自一名出生在肯尼亚首都内罗毕的婴儿。这个特殊的毒株是美国弗雷德·哈金森癌症研究中心的朱莉·欧维巴和其在内罗毕大学的同事分离出来的。
此后，研究人员又发明了一种方法，可以大量制备高纯度的BG505三聚体。研究人员把三聚体注入到兔子和猴子体内，收集它们产生的HIV抗体。研究人员把这些抗体添加到由人类细胞培养的组织中，发现它们确实可以保护人类细胞免受病毒的感染，不过，对其他HIV毒株还无能为力。这说明利用HIV完整包膜的三聚体研制疫苗尽管有进展，但还是没有成功。
在猴子身上进行的试验
世界上还有无数的研究团队在利用HIV的不同特点和结构在研制艾滋病疫苗。
法国国家科研中心的摩根·邦塞尔等人利用HIV-1的包膜蛋白gp41制成了一种新的疫苗并用雌性白化猕猴进行试验。研究人员把雌猴分成两组，一组猴子在鼻部和肌肉注射疫苗，另一组猴子只注射安慰剂。在注射半年后，再用猿猴免疫缺陷病毒感染猕猴。结果发现，5只注射了疫苗的猕猴中有4只没有出现病毒感染，只有一只猴子有暂时性的病毒感染；而作为对照组的6只猕猴全部感染了病毒。由于猿猴免疫缺陷病毒与人类免疫缺陷病毒有很大的相似性，这证明利用HIV-1的包膜蛋白gp41制成的疫苗有预防艾滋病感染的效果。
另一类艾滋病疫苗的制作原理是，用无害的病毒来携带HIV抗原，使其成为激活免疫系统的疫苗。美国俄勒冈卫生科学大学的免疫学家路易斯·皮克的研究小组采用另一种无害病毒来携带HIV抗原并制成疫苗，这种病毒就是巨细胞病毒。巨细胞病毒能在体内长期无症状地潜伏，用它来携带HIV抗原制成疫苗可以较长时间地刺激免疫系统，形成针对和攻击HIV的抗体。对24只恒河短尾猴注射这种疫苗，一年多后，再用猴免疫缺陷病毒感染恒河猴，结果有13只猴子在感染初始阶段就能抑制病毒，猴子血液中的病毒能快速地降到检测不出的水平。几个月之后，病毒在这13只猴子身上再度出现，但其中12只猴子的免疫系统能再次攻击病毒，把血液中的病毒水平降下来，12只猴子的免疫保护期在一年以上。
不过，也有研究人员认为，这种疫苗只能有效地控制病毒，却不能阻止病毒感染，因而作用有限。而且，作为载体的巨细胞病毒的长期安全性也不确定，它也有可能破坏体内免疫系统。
更具希望的疫苗
研究人员发现，其实人体免疫系统自身就可以产生中和HIV的特殊抗体，大约10%～30%的HIV感染者在被感染几年后能产生一种广泛性中和抗体，称为3BNC117。但是，HIV有灵活多变的躲避抗体进攻的手段，在感染人几年后，HIV就会进化成对抗体“刀枪不入”的境界。
但是，如果在HIV进化之前就将3BNC117注射到感染者体内，会使感染者获得抗体的优势，从而最大限度地抑制HIV。美国洛克菲勒大学的卢森兹韦等人将3BNC117抗体以不同浓度注射进12名未感染HIV和17名感染HIV的受试者体内，受试者随后被观察56天。在接受最高剂量(每千克体重用药剂量30毫克)注射的8名患者中，HIV载量降低了300倍。这一结果令人鼓舞，因为此前只是对感染了HIV的基因工程小鼠和非人灵长类动物身上进行的研究是成功的，而此次是首次在人身上试验抗体抑制HIV获得成功。而且，3BNC117抗体能够对HIV的237种亚型病毒株中的195种病毒株产生中和作用，所以称为广泛性中和抗体。
如果有一种物质能刺激产生大量的3BNC117抗体，这本身就是一种广谱疫苗，研究人员正在进行探索。另外，能中和HIV的并非只有3BNC117抗体，而是有多种抗體。美国范德堡大学的米勒等人最近在HIV感染者体内分离出了一种携带环状结构的特殊抗体，这种抗体可以同HIV紧密结合并且使得HIV失活，甚至对那些从未感染过HIV的个体也能够发挥保护效应。这种环状抗体由28个氨基酸组成，可以以不同的组合方式串联在一起。最重要的是，利用计算机模拟技术，研究者们可以对这些抗体进行重新设计和优化，从而找到最有效阻断HIV攻击人体T细胞的位点或路径。这也是一种潜在的有效疫苗。
美国国家卫生研究院的研究人员还从一名HIV感染者体内鉴定出一种抗体，该抗体能强效中和98%的接受测试的HIV分离株，包括20种对其他的同类型抗体产生抵抗的HIV毒株中的16种。这种被称作N6的抗体的显著中和作用使得它有可能成为一种新的疫苗或治疗药物的候选者。
【责任编辑】庞 云 (王晓冰)