艾滋病疫苗的过去和今天(1)
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1981年，美国疾病控制与预防中心(CDC)发布了一份医学报告，记录了5名神秘的肺部感染同性恋患者。后来，这几人被确诊为艾滋病，由此成为全球最早被确诊的5名艾滋病患者。
今天，研发根治艾滋病的药物比古时蜀道行路还难。从预防重于治疗的理念出发，研发出能防止艾滋病病毒(HIV)感染的疫苗才是征服艾滋病的终极目标。但迄今为止，有效的能够投入临床使用的艾滋病疫苗还在路上。
艾滋病疫苗研发有多难
HIV入侵人的免疫T细胞是依赖其包膜蛋白上的几种糖蛋白分子来抓住T细胞，然后再入侵。HIV表面的包膜蛋白呈钉状突起，与T细胞上的CD4或CCR5蛋白分子结合并融入T细胞中。随后HIV把自己的基因释放到T细胞中，产生上亿份病毒拷贝。接着，HIV又在人的T细胞中进行组装，组装好的病毒又会逃出T细胞，蔓延到周围的细胞里，周而复始地感染其他健康T细胞，因此艾滋病很难被治愈。
治疗艾滋病有不同方法：一是用药物抑制HIV的复制或彻底杀灭HIV，但是目前的药物只能抑制HIV复制，还不能清除和杀灭HIV；另一个方法是激活人体免疫系统，形成针对和攻击HIV的抗體，让病毒不能入侵T细胞。这种方法目前被认为是彻底攻克艾滋病的首选方法。
艾滋病疫苗的原理是，用失活的HIV的一部分，即抗原来制成疫苗，疫苗进入健康人体内可刺激机体免疫系统产生抗体来抗击HIV。HIV较重要的抗原就是病毒包膜中的一些糖蛋白分子，如gp120、gp160和gp41。其中gp160是包膜蛋白前体，成熟后裂解成gp120和gp41。这些抗原常用来研制艾滋病疫苗。
但是，迄今还没有哪一种疫苗能有效刺激机体产生抗体来中和HIV，较为成功的一次是2009年在泰国完成的RV144疫苗试验。在这个试验中，受试者要接种两种疫苗，这两种疫苗组成联合疫苗。经过3年半临床试验，结果证实疫苗能够对31.2%的人提供保护。虽然这是迄今第一种能对部分人有保护效果的艾滋病疫苗，但还不能算是成功的疫苗，因为能保护的人比例太小。
不过，研究人员打算在RV144疫苗的基础上加以改进，希望能获得更好的免疫效果。具体设计是，把RV144改变为HVTN702(HIV疫苗试验网络702)，主要是增加疫苗诱导免疫反应的强度和持续时间，并匹配在非洲南部流行的主要HIV亚型——C亚型。HVTN702疫苗试验将招募5400名18～35岁感染风险高的非洲健康成年人参与，每名参与者一年接种5次，所有受试对象将随机分成两组，分别注射疫苗或者安慰剂，研究结果将在2020年底公布。
HIV的善变和多变
疫苗的成功应当具有两个目标：一是疫苗刺激机体产生的抗体能形成屏障，使HIV不能附着在CD4和CCR5蛋白分子上，从而阻止病毒进入T细胞；二是能引起机体免疫系统其他部分迅速响应，协同作战，破坏HIV并清除残留病毒。
但问题是，疫苗是否可以激发机体产生足够多的抗体大军来迎战HIV？这些抗体大军是否有足够的战斗力来阻止HIV攻击T细胞？这两种情况现在看来都不太乐观，原因就在于HIV的善变和多变。
HIV在世界范围内有237种亚型。而且由于HIV天生的易变性，未来HIV的亚型还会不断增多，HIV这个大家族也会不断“扩军”，变得“毒丁兴旺”。
国际病毒分类委员会根据在全球流行的HIV血清学反应和病毒核酸序列测定将HIV分为HIV-1和HIV-2两大类型。目前世界各地的艾滋病主要由HIV-1引起。HIV-2引发的艾滋病主要在西非流行，其致病力低于HIV-1，传播速度也比HIV-1慢。HIV-1和HIV-2在基因序列上差异很大，它们的包膜糖蛋白常常不能引起交叉免疫反应。
HIV-1有9个基因，其中就包括包膜基因。根据基因，国际病毒分类委员会把HIV-1做了更详细的分类，分为组、亚型、亚亚型、流行重组型。HIV-1和HIV-2的核苷酸序列只有45%的同源性。在HIV-1型的各亚型之间的基因离散率是20%～35%，同一亚型内的基因离散率是7%～20%。
另外，根据编码HIV包膜蛋白的env基因和编码HIV外壳蛋白的gag基因序列，国际病毒分类委员会又把HIV-1的组群分为3个组：M组(主要组)、O组(外围组)和N组(新组或非M非O组)，组间基因离散率为30%～50%。O组是1990年从喀麦隆和加蓬的HIV感染者身上分离到的，与M组其他亚型的氨基酸序列只有50%的同源性。N组是2001年从喀麦隆两例病人身上分离到的，在HIV的系统树上既不属于M组，也不属于O组，是一组新病毒。
HIV-1与HIV-2有许多不同，即便HIV-1内也有很多亚型，因此很难找到最大的公约数抗原来刺激机体产生广谱抗体。即便有些抗体能产生出来，也应付不了如此多的HIV亚型，所以疫苗研制迟迟得不到突破。
HIV的多变又是有原因的。HIV与人类免疫系统有着道高一尺、魔高一丈的较量，为了避免人体免疫系统的追杀，HIV便在自己的外壳和包膜的蛋白成分上频频重组和变化，换成不同的“马甲”，让人体免疫系统无法识别它，从而逃避免疫系统的追杀。
寻找新的疫苗研发战略
荷兰阿姆斯特丹大学和美国康奈尔大学医学院的双聘教授罗吉尔·桑德斯等人认为，针对单个gp120蛋白的抗体不能触发强烈的免疫应答(产生足够多的抗体)，因此需要以完整的HIV的包膜蛋白作为抗原来研发一种广谱疫苗，其产生的抗体可以识别不同毒株的包膜蛋白，阻止它们利用CD4和CCR5进入免疫T细胞。疫苗刺激产生的最有效的抗体能识别完整的HIV，为此抗体需要精确附着到包膜蛋白上，并与病毒结合，阻止病毒进入细胞。因为能与病毒结合，阻断感染途径，研究人员又把相关防御分子称为中和抗体。 (王晓冰)