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免疫负调控的重要性(2)
http://www.100md.com 2018年11月15日 《百科知识》2018年第22期
     本庶佑的发现为利用PD-1作为治疗癌症的靶标奠定了基础,PD-1也成为第二个被选作“通过抑制免疫负调节因子而实现癌症治疗”策略的分子。随后的临床研发以及2012年的一项关键研究证明,采用PD-1单克隆抗体阻止PD-1,对不同类型的癌症患者都有明显的治疗效果。而且,这种方法使很多转移性癌症患者出现了长期缓解并且可能得以治愈的迹象。此前,转移性癌症被认为基本上无法治疗。

    2006年,本庶佑的团队又开始就“抗PD-1疗法”进行人体临床实验,2012年首次发表临床实验结果。2014年,相关药物被开发出来,日本厚生劳动省批准其适用于部分皮肤癌和肺癌的治疗,2017年9月,胃癌也被列入这一疗法的适用范畴。

    在本庶佑的神助攻之下,有医药公司开始按照艾利森的研究结果进行新药研发。2010年,基于艾利森的研究结果研发出的新药易普利姆玛(Ipilimumab)进行的临床3期实验结果公布,研究人员发现它能显著延长恶性黑色素瘤患者的生命,并且疗效持久。2011年,易普利姆玛获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为Yervoy。

    后来的研究又发现,PD-1单抗临床效果远远优于CTLA-4单抗,并于2014年开始先后被FDA批准应用于多种癌症。2014年9月,一种PD-1单抗——派姆单抗(pembrolizumab)被美国FDA批准用于治疗难治性黑色素瘤。

    对CTLA-4和PD-1进行抑制的疗法在后来统称为“免疫检查点疗法”,后者从根本上改变了某些晚期癌症患者的预后。不过,针对PD-1的检查点疗法已被临床实践证明更为有效,对包括肺癌、肾癌、淋巴瘤和黑色素瘤在内的若干种癌症的治疗都表现了良好的效果。

    顺理成章地,研究人员分析,如果把CTLA-4和PD-1结合起来,疗效会更好。对黑色素瘤患者身上的实验表明,两者联合用药(CTLA-4单抗和PD-1单抗)能解开免疫系统的制动器,更有效地去除癌细胞。

    目前研究人員还在进行大量实验,以找到针对大多数癌症的免疫检查点疗法,新的免疫检查点蛋白也正在作为靶点进行测试。并且,除在CTLA-4和PD-1外,研究人员也陆续发现了一系列免疫抑制分子,也被应用于临床实验,部分证明具有重要的治疗效果,个别甚至优于CTLA-4和PD-1。

    但是,如同其他癌症疗法一样,免疫检查点疗法也具有副作用,甚至可能危及患者的生命。原因在于,这种解除免疫抑制分子的方法会让免疫系统过度活跃,导致其对自身健康的细胞和组织进行攻击。但是,这种副作用通常是可控制的。现在的一些研究也正在针对这种副作用,并聚焦于阐明其作用机制,从而改善免疫检查点疗法,减少副作用。

    100多年来,科学家一直试图利用免疫系统对抗癌症。艾利森和本庶佑的发现改变了人们对癌症治疗的认识。简言之,就是可以用不直接针对癌细胞,而是通过解放机体免疫力的方法来治疗癌症。 (田地)
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