免疫负调控的重要性(1)
2018年诺贝尔生理学或医学奖颁发给美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑，以表彰他们发现免疫负调控的抑制作用，并以此来治疗癌症。
免疫的背景和新思路
早在20世纪50年代，澳大利亚免疫学家麦克法兰·伯内特爵士(1960年诺贝尔生理学或医学奖获得者)和美国的刘易斯·托马斯就同时提出癌症免疫监视假说，指的是体内的免疫细胞是把癌细胞当作异物(敌人)来看待，随时在监督并清除这些异物，以免其迅速生长，危害正常的机体。
1961年，法国免疫学家米勒发现胸腺可以产生一种免疫细胞，便依据其来源于胸腺而命名为T细胞，并认为T细胞能有效区分自我和非我(异己或敌人)，同时它们与骨髓产生的B细胞相互作用来监控和杀灭癌细胞以及入侵的微生物。
一般认为，体内的免疫系统对人都具有正面的保护作用，只要加强它们的功能，就可以有效杀灭癌细胞和其他致病微生物。所以，增强免疫系统的功能就是一种正调控。
1987年，法国免疫学家戈尔施泰因研究小组发现了一种新型分子—细胞毒性T细胞相关抗原4(CTLA-4)，使人们开始全面而深入地看待免疫系统的调控作用。当时戈尔施泰因认为CTLA-4是一种T细胞的激活分子，而T细胞需要一系列识别和激活因子才能发现并攻击癌细胞。
按照戈尔施泰因等人的研究结果，如果激活或增强CTLA-4，就有可能刺激T细胞，由此加強机体的免疫力；反之，如果阻断CTLA-4，则可能削弱免疫力。但是在1994年，美国人詹姆斯·艾利森和杰弗里·布鲁斯通有了相反的发现：在阻断CTLA-4后，免疫细胞活性不仅不降低，相反显著增强。这表明，CTLA-4与免疫有关，但它应当是一种免疫抑制分子，而非激活或增强分子。
这个发现与后来其他一些发现有相似之处，即机体内的免疫系统是受到正反两方面调控的，目的就在于保持其平衡性，既可以攻击癌细胞和外来入侵者，也要受到抑制不会对健康细胞进行攻击。
艾利森推测，CTLA-4可能是一种免疫系统的负调控因子。当然，这种推测需要研究结果来证实。
艾利森的贡献和免疫负调控学说的确立
艾利森研究小组以小鼠作为实验对象，将其体内的CTLA-4基因剔除，结果，这些小鼠出生后不久就死亡。通过解剖发现，小鼠的器官内充满了大量活化的T细胞，这说明它们并非是因为免疫力低下而生病死亡，相反是免疫力太强，使得T细胞大量攻击自身的器官组织而死亡。可见，CTLA-4是一种免疫抑制分子，如果去除它，就会让T细胞不受抑制地攻击自身健康的细胞和组织。
詹姆斯·艾利森
如果说CTLA-4具有抑制免疫T细胞活性的特点(作用相当于免疫抑制分子)，那么抑制CTLA-4活性反而可以增强免疫细胞的杀伤力和免疫系统的功能。这种抑制免疫抑制分子的方法可以得到“负负得正”的结果，这样的调控也被称为免疫负调控。形象地说，CTLA-4就是一种免疫“制动器”，或者叫“刹车分子”。
然而，这也只是一种假说或推测，需要实验来证明。20世纪90年代，在美国加州大学伯克利分校实验室进行研究的艾利森研究小组制造出了能结合并阻断CTLA-4功能的抗体—CTLA-4单克隆抗体，利用这一抗体对小鼠进行抑制CTLA-4活性的实验，结果发现确实能明显抑制癌细胞的生长，并且这种效应还具有时间持续性。在1994年的一次研究中，艾利森团队甚至发现，有小鼠的癌症竟然能被这种抗体完全治愈。1996年，艾利森研究团队把这一研究结果发表在《科学》杂志上，标题就是“阻断CTLA-4可增强抗肿瘤免疫力”。
艾利森团队2010年的一项重要临床研究结果进一步显示，以抗体阻断CTLA-4的治疗方法对进展期的恶性黑色素瘤具有非常显著的治疗效果。有许多患者的癌症竟然完全消失，而这样的结果过去从来没有发生过。
一直以来，治疗癌症的主流做法都是寻找和增强免疫激活因子来增强免疫力，抗击癌症。艾利森等人的研究实际上是另辟蹊径，提出了一种治疗癌症的新思路，即采用抑制或阻断免疫抑制因子的方式。当CTLA-4对免疫T细胞的抑制减弱后，就像去除了拴在免疫细胞身上的铁链，使得T细胞能放开身手，充分发挥杀伤癌细胞的功能。
此外，过去的癌症治疗都主要是针对癌细胞，无论是手术，还是化疗、放疗都直指肿瘤，尤其是后两者必欲杀灭癌细胞而后快。艾利森等人提出的免疫负调控则不是针对肿瘤，而是针对免疫系统，是解除对免疫系统的抑制，恢复和提高它们本身的抗病抗毒作用，但是这种观念迟迟不能被专业界接受。而且，抑制CLTA-4活性后，有一些小鼠出现了极为严重的自身免疫性疾病，原因在于T细胞被解除抑制后杀伤力太强，所以，很多医药公司并不愿意按这一思路来生产抗癌药物。
本庶佑的贡献和助战
当人们对艾利森的发现半信半疑并且医药公司并不愿意按其研究结果来研发抗癌新药之时，本庶佑对艾利森伸出了“援手”。
他的团队在1992年(早于艾利森)发现了另一种免疫抑制分子——程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。PD-1的作用是让免疫细胞死亡，当然就是在抑制免疫系统。可以说，PD-1实际上是最先被确定了功能的免疫抑制分子。
多年来，本庶佑在京都大学的实验室里进行了一系列实验，证实PD-1也与CTLA-4一样，可以作为T细胞“制动器”，只不过作用机制不同。尤其是在1998年，本庶佑等人证实，阻断PD-1可以有效抵抗癌症。 (田地)