阿尔茨海默病新视野(1)
1901年，德国医生阿诺斯·阿尔茨海默诊治了一位51岁的女性病人奥古斯特，病人的症状具有进展性记忆丧失和精神混乱的特征。阿尔茨海默在病人去世后解剖了她的大脑，发现其中充满了异常的蛋白斑块。后来，这种疾病被命名为阿尔茨海默病(AD)，即老年性痴呆。
今年热播的电视剧《都挺好》中有一位“作爹”苏大强，因为患了阿尔茨海默病而屡屡“犯浑”让人对其既同情又愤怒。在现实生活中，苏大强式的病人并不少见，因为阿尔茨海默病早就发展成世界性重大疾病。国际阿尔茨海默病协会(ADI)的《世界阿尔茨海默病2018年报告》表明，全世界当年有5000万老人患阿尔茨海默病，平均每3秒钟就有一位患者产生；中国是阿尔茨海默病的重灾区，约有1000万患者；美国约有540万人患此病。可以肯定的是，随着世界人口老龄化的快速推进，患阿尔茨海默病的人将会越来越多。
探究阿尔茨海默病的病因
尽管多年来世界各国医学界投入了无数人员、技术和时间研究并抗御阿尔茨海默病，但迄今为止似乎所有的努力都失败了。目前，科学家并未完全掌握该病的发病机理，基于原有认知的药物研发也未取得突破性进展。
, http://www.100md.com
过去的研究表明，阿尔茨海默病的特点是：β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的形成以及中度的记忆力下降，痴呆只是阿尔茨海默病的症状之一。而且，发病的原因是β-淀粉样蛋白先在大脑中富集，然后与tau蛋白缠结聚合在一起形成斑块。在这个过程中，大脑中的神经细胞受到损伤，导致记忆缺失和阿尔茨海默病的其他症状。因此科学家认为，阻止斑块的形成可以有效地治疗这种疾病。遗憾的是，经过数十年的研究，投入资金数以亿计，得到的是一次又一次的失败。
最近一次的研究是，通过破坏斑块来治疗阿尔茨海默病，研究者使用一种抗体(aducanumab)来黏附并破坏β-淀粉样蛋白。最初的情况显示，这种疗法确实可以清除大脑中的β-淀粉样蛋白，但是，即便清除了β-淀粉样蛋白，也并未让患者的症状减轻。这意味着，过去研究者认为的β-淀粉样蛋白引发阿尔茨海默病，可能有误，而且错得离谱。最近15年，尽管制药公司已投入了数十亿美元，但结果不尽如人意，市场上的所有药物都无法有效遏制阿尔茨海默病的记忆衰退。因此，研究人员现在得出一个结论，阿尔茨海默病至今仍然是一个研发黑洞。
, 百拇医药
现实的情况值得反思：是否一开始就误解了阿尔茨海默病？研究人员认为，需要重新认识该病的发病机理，但还是要集中在对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的认知之上。
可能的元凶—朊病毒
以目前的研究结果来看，还是有研究者认为β-淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默病的原因。德国慕尼黑工业大学的阿瑟·科内斯团队于今年8月9日在《科学》杂志上发表的文章显示，β-淀粉样蛋白依赖性神经元过度激活的恶性循环，导致并恶化了阿尔茨海默病。对小鼠的研究表明，β-淀粉样蛋白依赖性神经元过度活跃可导致阿尔茨海默病早期阶段的神经回路功能障碍，这可能是发病的初始原因。尽管有实验证据，但还是无法圆满解释病理机制。
美国加州大学旧金山分校(UCSF)等研究机构的研究人员通过研究提出了新观点，认为β-淀粉样蛋白和tau蛋白是朊病毒或朊蛋白，而且具有活性，并能自我增殖。
, 百拇医药 朊病毒是结构异常的蛋白，有很多种类，它能迫使正常蛋白呈现相同的错误折叠形状，进而像传染病一样在组织中传播。这是人类继认识到细菌、病毒、支原体等微生物可以引发疾病后，发现的另一种引发疾病的病原体。朊病毒最初由UCSF的教授史坦利·普鲁希纳发现。他在20世纪80年代診断和治疗克雅氏病时，发现病人大脑中有折叠的蛋白，经研究，与导致疯牛病和疯羊病的蛋白相似。
疯牛病是通过食用受朊病毒污染的肉类和骨粉而传播的。后来，法国研究者发现了克雅氏病可以通过人与人的接触而传播朊病毒，由此感染该病。由于这是首次发现一种疾病不是通过细菌或病毒等有机体而是通过一种传染性蛋白质感染人类导致的，普鲁希纳获得了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。
现在，UCSF的研究人员检测了75名阿尔茨海默病患者死后大脑组织中的β-淀粉样蛋白，发现这些蛋白在大脑样本中的较高水平，与这种疾病的早期发病形式和死亡年龄过早有密切关系，因此认为它们是两种新型的朊病毒。另一个证据则显示，β-淀粉样蛋白和tau蛋白两种朊病毒共同导致了阿尔茨海默病。
, 百拇医药
在过去10年中，多个实验研究已经证明，阿尔茨海默病患者大脑的β-淀粉样蛋白和tau蛋白缠结物能够像朊病毒一样感染健康的大脑组织，不过感染速度要慢得多。这也说明，这两种朊病毒是有生物活性的。
尽管此前的研究也把β-淀粉样蛋白和tau蛋白视为诱发阿尔茨海默病的原因，但是与该研究有根本的不同，此前研究认为它们是细胞变性和死亡的产物，并由于缠结在一起而引发疾病。但是，现在UCSF的研究人员认为，β-淀粉样蛋白和tau蛋白是两种有活性的朊病毒，它们能传染，并让健康组织细胞恶化，从而引发和加重阿尔茨海默病。
因此，如果想要成功开发有效的治疗方法和诊断方法，需要针对(靶向)有活性的朊病毒，而不是已经死亡的斑块和缠结物中的大量蛋白。此前，许多科学家一直不承认β-淀粉样蛋白和tau蛋白是可以自我增殖的朊病毒，而是称它们为朊病毒样蛋白，并且认为它们不具有传染性。
尽管UCSF的研究人员提出的β-淀粉样蛋白和tau蛋白是两种有活性的朊病毒也只是一种假说，但提供了一种新的机理解释阿尔茨海默病发病的原因。该假说值得深入探索，而且需要更多的证据来支持。
, http://www.100md.com
可能的元凶—白细胞堵塞毛细血管
目前在阿尔茨海默病研究领域，并非所有的研究视角都放在β-淀粉样蛋白和tau蛋白上。美国康奈尔大学生物医学工程系的研究人员最近指出，大脑中毛细血管的堵塞才是病因。
早在几十年前，研究人员就发现，阿尔茨海默病有一个明显特点，患者的脑血流量减少。现在康奈尔大学的研究人员通过对小鼠模型的阿尔茨海默病研究发现，小鼠大脑中的一种白细胞堵住了大脑中最小的毛细血管。尽管只有一小部分毛细血管被堵塞，但是每根堵塞的血管都没办法通过血流，最后堵塞效应被放大，导致大脑供血减少，由此导致脑细胞的缺氧和缺乏营养(葡萄糖)，结果是一些脑细胞因缺乏氧和营养而死亡。当一定数量的神经细胞死亡后，大脑的记忆和认知功能必然下降。, http://www.100md.com(张田勘)
今年热播的电视剧《都挺好》中有一位“作爹”苏大强，因为患了阿尔茨海默病而屡屡“犯浑”让人对其既同情又愤怒。在现实生活中，苏大强式的病人并不少见，因为阿尔茨海默病早就发展成世界性重大疾病。国际阿尔茨海默病协会(ADI)的《世界阿尔茨海默病2018年报告》表明，全世界当年有5000万老人患阿尔茨海默病，平均每3秒钟就有一位患者产生；中国是阿尔茨海默病的重灾区，约有1000万患者；美国约有540万人患此病。可以肯定的是，随着世界人口老龄化的快速推进，患阿尔茨海默病的人将会越来越多。
探究阿尔茨海默病的病因
尽管多年来世界各国医学界投入了无数人员、技术和时间研究并抗御阿尔茨海默病，但迄今为止似乎所有的努力都失败了。目前，科学家并未完全掌握该病的发病机理，基于原有认知的药物研发也未取得突破性进展。
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过去的研究表明，阿尔茨海默病的特点是：β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的形成以及中度的记忆力下降，痴呆只是阿尔茨海默病的症状之一。而且，发病的原因是β-淀粉样蛋白先在大脑中富集，然后与tau蛋白缠结聚合在一起形成斑块。在这个过程中，大脑中的神经细胞受到损伤，导致记忆缺失和阿尔茨海默病的其他症状。因此科学家认为，阻止斑块的形成可以有效地治疗这种疾病。遗憾的是，经过数十年的研究，投入资金数以亿计，得到的是一次又一次的失败。
最近一次的研究是，通过破坏斑块来治疗阿尔茨海默病，研究者使用一种抗体(aducanumab)来黏附并破坏β-淀粉样蛋白。最初的情况显示，这种疗法确实可以清除大脑中的β-淀粉样蛋白，但是，即便清除了β-淀粉样蛋白，也并未让患者的症状减轻。这意味着，过去研究者认为的β-淀粉样蛋白引发阿尔茨海默病，可能有误，而且错得离谱。最近15年，尽管制药公司已投入了数十亿美元，但结果不尽如人意，市场上的所有药物都无法有效遏制阿尔茨海默病的记忆衰退。因此，研究人员现在得出一个结论，阿尔茨海默病至今仍然是一个研发黑洞。
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现实的情况值得反思：是否一开始就误解了阿尔茨海默病？研究人员认为，需要重新认识该病的发病机理，但还是要集中在对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的认知之上。
可能的元凶—朊病毒
以目前的研究结果来看，还是有研究者认为β-淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默病的原因。德国慕尼黑工业大学的阿瑟·科内斯团队于今年8月9日在《科学》杂志上发表的文章显示，β-淀粉样蛋白依赖性神经元过度激活的恶性循环，导致并恶化了阿尔茨海默病。对小鼠的研究表明，β-淀粉样蛋白依赖性神经元过度活跃可导致阿尔茨海默病早期阶段的神经回路功能障碍，这可能是发病的初始原因。尽管有实验证据，但还是无法圆满解释病理机制。
美国加州大学旧金山分校(UCSF)等研究机构的研究人员通过研究提出了新观点，认为β-淀粉样蛋白和tau蛋白是朊病毒或朊蛋白，而且具有活性，并能自我增殖。
, 百拇医药 朊病毒是结构异常的蛋白，有很多种类，它能迫使正常蛋白呈现相同的错误折叠形状，进而像传染病一样在组织中传播。这是人类继认识到细菌、病毒、支原体等微生物可以引发疾病后，发现的另一种引发疾病的病原体。朊病毒最初由UCSF的教授史坦利·普鲁希纳发现。他在20世纪80年代診断和治疗克雅氏病时，发现病人大脑中有折叠的蛋白，经研究，与导致疯牛病和疯羊病的蛋白相似。
疯牛病是通过食用受朊病毒污染的肉类和骨粉而传播的。后来，法国研究者发现了克雅氏病可以通过人与人的接触而传播朊病毒，由此感染该病。由于这是首次发现一种疾病不是通过细菌或病毒等有机体而是通过一种传染性蛋白质感染人类导致的，普鲁希纳获得了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。
现在，UCSF的研究人员检测了75名阿尔茨海默病患者死后大脑组织中的β-淀粉样蛋白，发现这些蛋白在大脑样本中的较高水平，与这种疾病的早期发病形式和死亡年龄过早有密切关系，因此认为它们是两种新型的朊病毒。另一个证据则显示，β-淀粉样蛋白和tau蛋白两种朊病毒共同导致了阿尔茨海默病。
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在过去10年中，多个实验研究已经证明，阿尔茨海默病患者大脑的β-淀粉样蛋白和tau蛋白缠结物能够像朊病毒一样感染健康的大脑组织，不过感染速度要慢得多。这也说明，这两种朊病毒是有生物活性的。
尽管此前的研究也把β-淀粉样蛋白和tau蛋白视为诱发阿尔茨海默病的原因，但是与该研究有根本的不同，此前研究认为它们是细胞变性和死亡的产物，并由于缠结在一起而引发疾病。但是，现在UCSF的研究人员认为，β-淀粉样蛋白和tau蛋白是两种有活性的朊病毒，它们能传染，并让健康组织细胞恶化，从而引发和加重阿尔茨海默病。
因此，如果想要成功开发有效的治疗方法和诊断方法，需要针对(靶向)有活性的朊病毒，而不是已经死亡的斑块和缠结物中的大量蛋白。此前，许多科学家一直不承认β-淀粉样蛋白和tau蛋白是可以自我增殖的朊病毒，而是称它们为朊病毒样蛋白，并且认为它们不具有传染性。
尽管UCSF的研究人员提出的β-淀粉样蛋白和tau蛋白是两种有活性的朊病毒也只是一种假说，但提供了一种新的机理解释阿尔茨海默病发病的原因。该假说值得深入探索，而且需要更多的证据来支持。
, http://www.100md.com
可能的元凶—白细胞堵塞毛细血管
目前在阿尔茨海默病研究领域，并非所有的研究视角都放在β-淀粉样蛋白和tau蛋白上。美国康奈尔大学生物医学工程系的研究人员最近指出，大脑中毛细血管的堵塞才是病因。
早在几十年前，研究人员就发现，阿尔茨海默病有一个明显特点，患者的脑血流量减少。现在康奈尔大学的研究人员通过对小鼠模型的阿尔茨海默病研究发现，小鼠大脑中的一种白细胞堵住了大脑中最小的毛细血管。尽管只有一小部分毛细血管被堵塞，但是每根堵塞的血管都没办法通过血流，最后堵塞效应被放大，导致大脑供血减少，由此导致脑细胞的缺氧和缺乏营养(葡萄糖)，结果是一些脑细胞因缺乏氧和营养而死亡。当一定数量的神经细胞死亡后，大脑的记忆和认知功能必然下降。, http://www.100md.com(张田勘)