生命可以承受低氧(2)
凯林是从治疗和观察冯·希佩尔-林道疾病(VHL)获得启示的。德国眼科医生冯·希佩尔于1904年发现一种眼血管瘤，瑞典病理学家林道于1927年也发现了一种小脑和脊髓血管瘤，实际上两者是同一种疾病，因此后来统一命名为VHL。
VHL是一种遗传病，特点是，病人表现为血管瘤、血管母细胞瘤和肾癌疾病时，体内同时伴有大量的VEGF和EPO，这提示，VHL与低氧有某种关联。由于凯林团队建有实验室，可以同时在临床和实验室观察和研究疾病。
1996年，凯林团队对VHL突变细胞和VHL正常细胞进行比较，发现突变细胞即使氧含量正常也会诱导VEGF等低氧基因大量表达，但是正常细胞和纠正VHL突变后，VEGF等低氧基因就不会表达。深层的原因是，VHL突变使得正常情况不应存在的HIF-1α保留下来，说明VHL能控制HIF-1α蛋白的生存或死亡。
在凯林团队对VHL和HIF-1α之间的关系感兴趣并进入深入研究之时，20世纪80年代末，拉特克利夫也开始关注EPO表达。在VHL和HIF-1α先后被发现之后，拉特克利夫也对二者进行研究，结果发现VHL蛋白是一种泛素连接酶，其功能是为HIF-1α添加泛素。
, 百拇医药
有意思的是，泛素被称为“死亡标签”(这一发现获得2004年诺贝尔化学奖)，也被称为垃圾分类标签。添加了泛素的HIF-1α会被降解，反之则不会降解而保留下来。由于VHL突变后丧失了把泛素添加到HIF-1α身上的能力，使得HIF-1α也保留了下来，并发挥作用。
不过，到了2001年，凯林团队和拉特克利夫团队才同时发现HIF-1α感知氧气并产生稳定性的机制。这就是一类羟化酶，它们可在氧参与情况下将HIF-1α进行羟基化修饰，羟基化的HIF-1α被VHL进一步泛素化修饰，最终被降解。
三位科学家对细胞感知氧气和适应氧气过程发现的贡献可以总结为：塞门扎发现，低氧时，HIF-1α不会被降解，从而促进低氧靶基因表达，增加细胞适应性；凯林和拉特克利夫发现，氧充足时，HIF-α会被羟基化修饰，随后被VHL泛素化而降解，无法诱导低氧基因表达。
从机理研究到药物开发
, 百拇医药
细胞感知氧气的机理是一个基础研究结果，它在临床治疗疾病，或者研发药物和疫苗上究竟有什么用呢？发现细胞感知氧气的机理可以有多方面的作用，在肿瘤防治上就已经体现出来。
凯林发现，肾癌患者的VHL基因往往会出现突变，這个突变又与细胞感受低氧有关，结果可导致人体内产生过量的血管内皮细胞生长因子(VEGF)，它会促进血管生成，从而有利于癌细胞生长。
现在，一些药企已经在利用这一原理，针对VEGF这个靶点研发新药，而且一些新药已经在临床上使用。美国食品与药物监督管理局(FDA)也已批准了多种用于治疗肾癌的VEGF抑制剂。
这类抗癌药物主要是作用于血管内皮细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子受体(VEGF-VEGFRs)，包括两类：一类是单克隆抗体，另一类是小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂。
单克隆抗体类药物包括：贝伐珠单抗(Bevacizumab)、雷莫卢单抗(Ramucirumab)等。而VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂类药物包括：索拉非尼(多吉美)、阿西替尼(英立达)、阿帕替尼(艾坦)、舒尼替尼(索坦)、瑞格非尼(拜万戈)、凡德他尼、帕唑帕尼等。
, http://www.100md.com
肾癌是低氧效应最明显的一种肿瘤，VHL突变在肾癌中发生比例高达70%左右，其他肿瘤发生比例较低甚至缺乏。贝伐珠单抗是最早开发的VEGF抑制剂，可以抑制血管形成以降低癌细胞营养供应，而最近开发的特异性HIF-2α拮抗剂PT2399，在细胞、动物和临床实验中显示出较好的治疗效果。
当然，随着研究的深入，通过细胞感知氧气的机理，还可以发现更多的治疗疾病的方法和研发更多的药物，甚至疫苗。
【责任编辑】庞？云
获奖者简介
威廉·凯林1957年出生于纽约，获得杜伦的杜克大学的医学博士学位，并在巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学和波士顿的达纳-法伯癌症研究所接受内科和肿瘤学的专科培训。他在达纳-法伯癌症研究所建立了自己的研究实验室，并于2002年成为哈佛医学院的教授。自1998年起，他担任霍华德·休斯医学研究所的研究员。
彼得·拉特克利夫1954年出生于英国兰开夏郡，在剑桥大学的冈维尔和凯斯学院学习医学，并在牛津大学接受了肾病学的专业培训。他在牛津大学建立了一个独立的研究小组，并于1996年成为教授。现在他是伦敦弗朗西斯·克里克研究所临床研究主任，牛津塔吉特发现研究所主任，以及路德维希癌症研究所成员。
格雷格·塞门扎1956年出生于纽约，在哈佛大学获得生物学学士学位。1984年，他获得宾夕法尼亚大学医学院的医学博士学位，并在杜伦的杜克大学接受了儿科专家的培训。他在巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学做博士后培训，并在那里建立了一个独立的研究小组。1999年，他成为约翰·霍普金斯大学的全职教授，并从2003年起，担任约翰霍·普金斯大学细胞工程研究所血管研究项目主任。, http://www.100md.com(张田勘)
VHL是一种遗传病，特点是，病人表现为血管瘤、血管母细胞瘤和肾癌疾病时，体内同时伴有大量的VEGF和EPO，这提示，VHL与低氧有某种关联。由于凯林团队建有实验室，可以同时在临床和实验室观察和研究疾病。
1996年，凯林团队对VHL突变细胞和VHL正常细胞进行比较，发现突变细胞即使氧含量正常也会诱导VEGF等低氧基因大量表达，但是正常细胞和纠正VHL突变后，VEGF等低氧基因就不会表达。深层的原因是，VHL突变使得正常情况不应存在的HIF-1α保留下来，说明VHL能控制HIF-1α蛋白的生存或死亡。
在凯林团队对VHL和HIF-1α之间的关系感兴趣并进入深入研究之时，20世纪80年代末，拉特克利夫也开始关注EPO表达。在VHL和HIF-1α先后被发现之后，拉特克利夫也对二者进行研究，结果发现VHL蛋白是一种泛素连接酶，其功能是为HIF-1α添加泛素。
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有意思的是，泛素被称为“死亡标签”(这一发现获得2004年诺贝尔化学奖)，也被称为垃圾分类标签。添加了泛素的HIF-1α会被降解，反之则不会降解而保留下来。由于VHL突变后丧失了把泛素添加到HIF-1α身上的能力，使得HIF-1α也保留了下来，并发挥作用。
不过，到了2001年，凯林团队和拉特克利夫团队才同时发现HIF-1α感知氧气并产生稳定性的机制。这就是一类羟化酶，它们可在氧参与情况下将HIF-1α进行羟基化修饰，羟基化的HIF-1α被VHL进一步泛素化修饰，最终被降解。
三位科学家对细胞感知氧气和适应氧气过程发现的贡献可以总结为：塞门扎发现，低氧时，HIF-1α不会被降解，从而促进低氧靶基因表达，增加细胞适应性；凯林和拉特克利夫发现，氧充足时，HIF-α会被羟基化修饰，随后被VHL泛素化而降解，无法诱导低氧基因表达。
从机理研究到药物开发
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细胞感知氧气的机理是一个基础研究结果，它在临床治疗疾病，或者研发药物和疫苗上究竟有什么用呢？发现细胞感知氧气的机理可以有多方面的作用，在肿瘤防治上就已经体现出来。
凯林发现，肾癌患者的VHL基因往往会出现突变，這个突变又与细胞感受低氧有关，结果可导致人体内产生过量的血管内皮细胞生长因子(VEGF)，它会促进血管生成，从而有利于癌细胞生长。
现在，一些药企已经在利用这一原理，针对VEGF这个靶点研发新药，而且一些新药已经在临床上使用。美国食品与药物监督管理局(FDA)也已批准了多种用于治疗肾癌的VEGF抑制剂。
这类抗癌药物主要是作用于血管内皮细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子受体(VEGF-VEGFRs)，包括两类：一类是单克隆抗体，另一类是小分子VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂。
单克隆抗体类药物包括：贝伐珠单抗(Bevacizumab)、雷莫卢单抗(Ramucirumab)等。而VEGFRs酪氨酸激酶抑制剂类药物包括：索拉非尼(多吉美)、阿西替尼(英立达)、阿帕替尼(艾坦)、舒尼替尼(索坦)、瑞格非尼(拜万戈)、凡德他尼、帕唑帕尼等。
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肾癌是低氧效应最明显的一种肿瘤，VHL突变在肾癌中发生比例高达70%左右，其他肿瘤发生比例较低甚至缺乏。贝伐珠单抗是最早开发的VEGF抑制剂，可以抑制血管形成以降低癌细胞营养供应，而最近开发的特异性HIF-2α拮抗剂PT2399，在细胞、动物和临床实验中显示出较好的治疗效果。
当然，随着研究的深入，通过细胞感知氧气的机理，还可以发现更多的治疗疾病的方法和研发更多的药物，甚至疫苗。
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获奖者简介
威廉·凯林1957年出生于纽约，获得杜伦的杜克大学的医学博士学位，并在巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学和波士顿的达纳-法伯癌症研究所接受内科和肿瘤学的专科培训。他在达纳-法伯癌症研究所建立了自己的研究实验室，并于2002年成为哈佛医学院的教授。自1998年起，他担任霍华德·休斯医学研究所的研究员。
彼得·拉特克利夫1954年出生于英国兰开夏郡，在剑桥大学的冈维尔和凯斯学院学习医学，并在牛津大学接受了肾病学的专业培训。他在牛津大学建立了一个独立的研究小组，并于1996年成为教授。现在他是伦敦弗朗西斯·克里克研究所临床研究主任，牛津塔吉特发现研究所主任，以及路德维希癌症研究所成员。
格雷格·塞门扎1956年出生于纽约，在哈佛大学获得生物学学士学位。1984年，他获得宾夕法尼亚大学医学院的医学博士学位，并在杜伦的杜克大学接受了儿科专家的培训。他在巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学做博士后培训，并在那里建立了一个独立的研究小组。1999年，他成为约翰·霍普金斯大学的全职教授，并从2003年起，担任约翰霍·普金斯大学细胞工程研究所血管研究项目主任。, http://www.100md.com(张田勘)