生命可以承受低氧(1)
2019年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国人威廉·凯林、英国人彼得·拉特克利夫和美国人格雷格·塞门扎，以表彰他们发现了细胞如何感知氧气和适应氧气供应。
拉斯克奖被认为是诺贝尔奖的风向标。2016年，拉斯克基础医学研究奖就授予了“人与动物对氧气含量的细胞感知机制”这一研究结果，获奖者正是上述三人。
低氧条件下的“开关”
人体细胞以血液中的葡萄糖、脂肪酸和蛋白质(氨基酸)为原料，可以生产出三磷酸腺苷(ATP)，以供能量之需。细胞产生ATP主要有两种方式：需要氧气的氧化磷酸化和不需氧气的糖酵解。
不需氧气的糖酵解产生ATP的效率极为低下，难以长时间为细胞供能，因此需要氧气的氧化磷酸化就成为细胞最基本的能量代谢模式。人体的主要器官，如大脑、心脏和肌肉就主要依靠细胞有氧代谢产生能量。
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细胞的有氧代谢首先需要细胞感受和适应氧气，而这个信号系统直到20世纪末人们才开始逐步了解。这一机制的主要源头在于促红细胞生成素(EPO，简称促红素)蛋白。促红素是血液中的激素，胚胎期在肝脏产生，成年后转移到肾脏产生。血液中的促红素能作用于骨髓中的红细胞祖细胞，刺激这种细胞产生更多红细胞。尿毒症患者肾脏合成促红素的能力下降，就会发生严重贫血，只能通过输血治疗。
当机体氧气缺乏时，肾脏会分泌促红素刺激骨髓生成新的红细胞，生长出新的血管，以此提高血液运输氧气的能力。塞门扎、凯林和拉特克利夫共同发现了在低氧条件下的这种机制，源头在于一个“开关”，即低氧诱导因子(HIF)。
HIF可以控制促红素的表达水平，如果将HIF的DNA片段插入某一基因旁边，该基因会被低氧条件诱导表达。1995年，塞门扎和博士后王广良纯化了HIF-1，并发现其包含两个蛋白(二聚体蛋白)：HIF-1α和HIF-1β，并证实了HIF-1是通过红细胞和血管新生介导了机体在低氧条件下的适应性反应。
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HIF是一种转录因子，由于在低氧条件下能发挥转录促红素基因的作用，因此被命名为低氧诱导因子。随着研究的深入，今天研究人员发现人体中共有3种HIF-α(HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α)以及2种HIF-β(HIF-1β和HIF-2β)，它们采用不同组合可形成多种异源二聚体，从而使低氧应答机制更加多样化。
找到和发现了低氧诱导因子诱导蛋白，还得知道它的结构，才有可能了解其性质和作用原理。塞门扎等人结合其他研究人员的研究，进一步认识到，低氧诱导因子中的HIF-1β就是之前另一位研究人员发现并被命名的芳香烴受体核转运子ARNT，不过HIF-1α没有在过去的基因库中发现类似的结构。随后塞门扎等人利用低氧细胞互补DNA(cDNA，在体外经过逆转录后与RNA互补的DNA链)文库，克隆了HIF-1α的cDNA。
由此，低氧诱导因子异源二聚体蛋白的构成得到了充分认知，对后续的性质和功能研究奠定了基础。
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低氧诱导因子如何“感受”低氧
塞门扎等人在1996年又有了新的发现，HIF-1α也能诱导血管内皮细胞生成因子(VEGF)的基因表达，后者是负责血管生成的分子。而且，只有HIF-1α蛋白能感受低氧状态，HIF-1β与氧无关。
这个发现的重要性在于，血管生成和红细胞生成都与缺氧反应有关，分别代表了两个缺氧反应的重要类型，因此，HIF-1可能是细胞感受低氧的中枢，即中心分子。当然，这只是一个假说，需要研究来证实。
塞门扎等人敲除转基因小鼠HIF-1，以观察这一基因的作用。结果发现小鼠在血管发育和氧依赖基因表达上存在严重缺陷，子宫内发育期就发生早死。这说明HIF-1基因缺失，会让生物无法正确感知和利用氧气，从而损害器官，甚至造成死亡。
此后，拉特克利夫和凯林发现了HIF-1的降解机制。HIF-1的水平受氧气含量影响，在高氧状态下，HIF-1被修饰，从而被降解；在低氧状态下，HIF-1不被修饰，不会被降解。在低氧条件下不被降解的HIF-1能通过转录调节一些与低氧相关的基因表达，最典型的就是促红素基因表达，使得促红素生成增加，从而诱导血管内皮细胞生成因子增加，再促进红细胞生成和血管生成。
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早在1993年，拉特克利夫团队就发现，生物体的许多细胞都有感受低氧的能力，并认定HIF-1是一个感受低氧的共同分子。1994年，拉特克利夫又发现，糖酵解酶也受到低氧反应的调节，这进一步证明低氧诱导因子能广泛调节多种细胞对低氧的反应。事实上，糖酵解也是细胞对低氧的反应之一，但是，这种反应是快速低氧反应，而红细胞生成和血管生成属于长期低氧反应。因此，从时间的长短上看，低氧诱导因子既负责调节长期低氧反应，也能调节急性低氧反应。这正是低氧诱导因子是一个感受低氧的共同分子的有力证据。
这个发现也打破了过去一直存在的一种理论，即只有少数细胞才能感受氧气，尤其是低氧，例如颈动脉体和主动脉体中存在感受血液中氧气浓度的化学感受器，只要血液中的氧气含量不足，就会通过神经反射调节呼吸频率和血压，以保障身体的氧气供应。
“死亡标签”的作用
不同于塞门扎和拉特克利夫，凯林是从治疗病人中发现低氧反应对疾病治疗的作用的。在美国约翰·霍普金斯医院当临床实习医生时，凯林就知道某些肾脏肿瘤能促进血管形成，同时一些肿瘤细胞会失去一种抑癌基因VHL，但是并不知道其中原因。, http://www.100md.com(张田勘)