肿瘤多药耐药机制的研究进展
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【关键词】肿瘤；多药耐药性
文章编号：1003-1383(2006)03-0315-04
中图分类号：R 979.1文献标识码：A
肿瘤的多药耐药性(multidrug resistance，MDR)是指肿瘤细胞接触一种抗肿瘤药物并产生耐药后，同时对结构和作用机理不同的多种天然来源的抗肿瘤药物具有交叉耐药性[1，2]。MDR是肿瘤细胞耐药的常见方式，也是肿瘤化疗失败的主要原因。多药耐药主要有两种类型：①内在性多药耐药：是指肿瘤细胞固有的对化疗药物不敏感；②获得性多药耐药：是指肿瘤开始对化疗药物敏感，但经过几个疗程化疗后，肿瘤细胞不仅对该药产生耐药，而且对结构和作用机理不同的药物也产生耐药。因此，MDR是当前肿瘤化疗中亟待解决的问题。其形成机理十分复杂，肿瘤细胞可以通过不同途径导致MDR的产生, 本文就MDR的机制作一综述。
一、影响药物转运——耐药相关蛋白的高表达
1.Pgp与MDR1976年Juliano等[2]首次在耐药的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中发现了一种新的与耐药程度呈正相关的高分子糖蛋白，命名为P糖蛋白(Pgp)，以后研究发现其相对分子量为170 KDa，由1280个氨基酸残基组成，位于胞质膜，为ATP依赖性膜转运蛋白，最近发现Pgp也可位于细胞质的高尔基体，高尔基体为Pgp转运药物的重要场所[4]。已发现细胞膜上的Pgp糖蛋白水平与抗药性及细胞内药物积聚减少程度呈正相关，提示这种蛋白与药物在细胞内积聚有关，目前认为Pgp为药物泵，能将多种药物泵出细胞外，使细胞内药物聚积减少，从而减弱药物的细胞毒作用，产生耐药性。Pgp主要介导多种亲脂性化疗药物，包括抗生素类如多柔比星(ADM)、丝裂霉素(MMC)，植物类药如长春新碱(VCR)、依托泊苷(VP16)等。编码Pgp的基因为多基因家族MDR，人类有二种MDR基因：MDR1、MDR2，仅MDR1基因与耐药有关。Pgp高表达总与MDR相关联, 人体正常组织器官也有不同程度的MDR1基因表达，临床观察表明MDR1表达水平较高的正常组织器官肾上腺、直肠、肝脏和肺脏所发生的肿瘤，对化疗不敏感或疗效差。这一现象提示MDR1基因的表达水平与肿瘤的内在性多药耐药即原发性耐药有关[5]。MDR1基因及蛋白表达产物Pgp高表达临床上与肿瘤化疗耐药、复发和预后密切相关 ......
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