三氧化二砷注射液治疗难治性非霍奇金淋巴瘤疗效观察
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【摘要】 目的 探讨三氧化二砷(AS2O3)注射液治疗难治性非霍奇金淋巴瘤的疗效。方法 选择2000年1月至2006年3月收治难治性NHL20例作为治疗组，使用0.1%AS2O3注射液进行治疗，观察其疗效和毒副作用情况，并与对照组12例进行比较分析。结果 治疗组CR 2例，PR 3例，NC 9例，PD 6例，有效率70.0%，对照组CR 0例，PR 1例，NC 2例，PD 9例，有效率25.0%，两组比较差异有显著性(P=0.0268)。治疗组仅出现轻度消化道症状毒副作用，发生率35.0%；对照组除有消化道症状之外，尚有肝功能损害、骨髓抑制等毒副作用，发生率83.3%，两组比较差异有显著性(P=0.0209)。结论 AS2O3注射液对难治性NHL有较好的疗效，毒副作用小，可作为难治性NHL治疗的有效手段之一。
【关键词】 三氧化二砷;淋巴瘤；非霍奇金
恶性淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的免疫细胞肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其中NHL发病率较高。中、高度恶性的NHL具有跳跃性播散及结外侵犯的生物学行为，因此确诊时大多数患者已达中、晚期。目前，对于中、高度恶性的NHL，最主要的治疗方法是化疗，虽然近年来，随着新的化疗药物的不断出现，NHL的治疗已取得了瞩目的进展，但仍有相当一部分患者化疗后不缓解或缓解后很快复发，成为难治性NHL，治疗棘手。为探讨难治性NHL治疗的新途径，我们采用0.1%三氧化二砷(0.1%AS2O3)注射液治疗20例难治性NHL，取得较好疗效，现报道如下。
资料与方法
1.一般资料 我院自2000年1月至2006年3月共收治20例难治性NHL患者(治疗组)，年龄18~67岁，中位年龄48岁，所有病例均经病理学检查确诊，按国际工作分类法，高度恶性14例，中高度恶性3例，低高度恶性3例，临床分期为ⅢB~ⅣB，所有患者都以CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)或CHOPB(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松+博来霉素)方案为主化疗6个疗程,其中12例化疗缓解后半年内复发,8例化疗未缓解。对照组12例为我院1997年至开展三氧化二砷注射液疗法前的难治性NHL患者,12例均在 CHOP或CHOPB方案化疗6个疗程未缓解或化疗缓解后半年内复发。男8例,女4例,年龄17~65岁，中位年龄47岁，按国际工作分类法，高度恶性8例，中高度恶性2例，低高度恶性2例，临床分期为ⅢB~ⅣB。两组病例的诊断均符合国内学者提出的标准[1]。其年龄、分类、临床分期等资料经统计学分析，两组间无明显差异，具有可比性。
2.治疗方法 治疗组以0.1%AS2O310 mg加入5%葡萄糖注射液500 ml中静脉点滴,2~3小时滴完,每天一次,连用2周,4周为一疗程,缓解后用原剂量作巩固治疗3个疗程,无效者停药。对照组采用大剂量阿糖胞苷(Arac)2.0~3.0 g/m2,1~3天为主方案或mBACOB(博来霉素+阿霉素+环磷酰氨+长春新碱+地塞米松+甲氨蝶呤+亚叶酸钙)等方案化疗，7天为一疗程。
3.疗效判定 按血液病诊断及疗效标准[2]分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(NC),进展(PD),CR+PR+NC为有效。
4.副作用 观察消化道反应、皮肤症状、肝肾功能、骨髓象、外周血象及心电图等。
5.统计学处理 采用四格表的确切概率法进行统计，P<0.05为有显著性差异。
结果
1.两组疗效比较 经治疗一疗程后，治疗组20例病人CR 2例，PR 3例，NC 9例，PD 6例，有效率为70.0%，对照组12例病人CR 0例，PR 1例，NC 2例，PD 9例，有效率为25.0%，两组比较差异有显著性(P=0.0268)。
2.毒副作用 治疗组有7例在用药过程中出现轻微腹胀、纳差。给予胃动力药等处理后缓解，其余13例未见明显肝肾毒性、骨髓抑制或剧烈胃肠道反应,毒副作用发生率为35.0%;对照组1例在用药过程中出现心电图异常,9例出现恶心、呕吐等消化道症状，其中7例并有骨髓抑制及外周血白细胞数减少，2例并有肝功能损害，毒副作用发生率为83.3%,两组比较差异有显著性(P=0.0209)。
讨论
肿瘤细胞耐药是难治性NHL的主要原因之一,而肿瘤耐药的原因之一是细胞凋亡受阻，目前认为凋亡控制基因为Bcl2、P53等, Bcl2是一种新型的原癌基因，通过阻断细胞凋亡来影响细胞生存，研究发现其编码的P26 Bcl2高表达，可引起肿瘤对凋亡的抵抗，阻止阿霉素、长春新碱、糖皮质激素等多种药物及X线诱导的细胞凋亡，表现出更强的耐药性而导致化疗失败。难治性NHL的治疗目前尚无统一的标准化疗方案，国内外治疗难治性NHL多采用增加化疗药物剂量、生物免疫疗法、造血干细胞移植等方法。增加化疗药物剂量虽然取得一定的疗效，但也增加了肝、肾心等重要脏器的毒副作用，严重者影响化疗的进行。生物免疫疗法、造血干细胞移植等方法费用高，一般患者承受不了。AS2O3是传统中药砒霜的主要成分，它是一味剧毒中药，我国古代虽有“以毒攻毒”治疗多种顽疾的记载，但因其经口服用药毒性剧烈，难以掌握。将砒霜提纯精制为单一的三氧化二砷注射液，其治疗急性早幼粒细胞白血病获得显著疗效[3]，并且有报道用砷剂加各种中药治疗非霍奇金淋巴瘤取得满意疗效，且无明显副作用[4]。针对恶性淋巴瘤细胞体外实验[5]也充分证明了砷剂有抗恶性淋巴瘤细胞作用，其抗恶性淋巴瘤细胞作用的主要机理是诱导恶性淋巴细胞凋亡[5~7]。我们用0.1%AS2O3注射液治疗20例难治性NHL，有效率70.0%，明显高于对照组(P=0.0268)，证实了0.1%AS2O3注射液对难治性NHL的疗效。由于AS2O3主要诱导淋巴瘤细胞的凋亡，治疗剂量静脉注射多为轻度不良反应，治疗组除7例在用药过程中出现轻微消化道症状外,其余13例没有发现明显毒副作用，而对照组有9例出现消化道症状，且伴有骨髓抑制及外周血白细胞数减少7例，伴有肝功能损害2例，毒副作用明显高于治疗组(P=0.0209)。
我们的初步观察显示，0.1%AS2O3注射液对治疗难治性非霍奇金淋巴瘤有较好的疗效，毒副作用小,提示可作为难治性非霍奇金淋巴瘤新的治疗手段之一。但是由于观察的例数较少，时间较短，对有效患者的疗程、以及停药后复发与否等问题，还需进一步观察与探讨。
参考文献
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[6]Zhu J,Okumura H,Ohtake S,et al.Arsenic trioxide induces apoptosis in leukemia/lymphoma cell lines via the CD95/CD95L system[J].Oncol Rep.2003,10(3):705-709.
[7]Zhu J,Okumura H,Ohtake S,et al.The molecular mechanism of arsenic trioxideinduced apoptosis and oncosis in leukemia/lymphoma cell lines[J].Acta Haematol.2003，110(1):1-10.
(编辑：潘明志)
(右江民族医学院附属医院血液科，广西百色 533000)
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