妊娠糖尿病诊治进展
 |
| 第1页 |
参见附件(446KB，3页)。
【关键词】 妊娠糖尿病;发病机制;诊断标准;胰岛素
妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)指在妊娠期发生或首次发现的糖尿病或糖耐量异常，GDM不包括妊娠前已知的糖尿病患者,后者称为糖尿病合并妊娠。1997年世界卫生组织(WHO)将GDM列为糖尿病的一个独立类型,GDM在孕妇中的发病率约为1%～14%[1]，并呈现出逐年上升的趋势,许多研究已证明,如果GDM能及早诊治,母儿的预后将得到明显改善。因此,对于GDM的诊断和治疗一直为学术界所关注，现就近年来有关GDM的诊治进展作简要综述。
GDM发病机理的相关性研究
1.遗传易感性 GDM确切的遗传背景还不完全清楚。研究发现,糖尿病家族史、某些糖尿病高发种族可能是GDM的遗传易感因素,并且某些GDM的易感基因同时可能参与2型糖尿病的发病。国内强兆艳等[2]研究发现细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA4)基因外显子1第49位点等位基因G与GDM易感性有关,是GDM的独立危险因素。国外文献显示,胰岛素受体基因、胰岛素样生长因子2(IGF2)基因和磺脲类受体基因1多态性可能与高加索和黑人妇女的GDM起病有关[3]。另外,对GDM家系的调查发现,母亲患有2型糖尿病的家族中GDM的发生率明显增高[3]。总之,GDM具有广泛的遗传异质性,是一个多基因疾病。
2.胰岛素抵抗加重和胰岛B细胞功能缺陷 正常妊娠中晚期胎盘分泌糖皮质激素、雌激素、孕酮等多种拮抗胰岛素的激素增多,胰岛素分泌也相应增多,因此可维持正常的血糖水平,而GDM者可能存在严重胰岛素抵抗或/和胰岛B细胞功能缺陷，导致第一时相胰岛素分泌减少,从而导致了糖代谢紊乱。另外,GDM妊娠晚期的游离脂肪酸水平较正常妊娠者增高,脂肪酸在骨骼肌细胞积聚抑制磷酸肌醇激酶3活性而使胰岛素敏感性下降[4]。
3.慢性炎症反应 有关前瞻性研究已证实慢性炎症反应与2型糖尿病的发生密切相关,近年发现其同样也参与GDM起病。Wolf等[5]观察到GDM者妊娠期白细胞计数较正常孕妇明显升高。Megia等[6]的研究发现甘露糖结合凝集素(MBL)基因的多态性与GDM表型密切相关,而已知MBL缺陷可导致慢性炎症的发生。C反应蛋白(CRP)是近年来研究较多的与代谢性疾病相关的炎症因子,Wolf等[7]研究表明,妊娠早期高水平的CRP是GDM的预测因子,Qiu等[8]调查了851例孕妇，以了解CRP与GDM的关系,在纠正了体重指数(BMI)、糖尿病家族史等影响因素后,结果显示妊娠早期的CRP水平与GDM发生呈正相关。国内胡春玲等[9]研究发现白细胞介素6(IL6)、CRP等炎症因子水平增高是妊娠糖尿病发生、发展的重要影响因素，提出可将炎症因子水平检测作为常规项目用于临床妊娠妇女体检,用以预测妊娠糖尿病的发生与发展，对指导临床早期进行干预高危孕妇提供了一种崭新的研究方法。
4.代谢紊乱 在以代谢紊乱为特征性表现的多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)患者中,GDM的发生率明显高于正常人群。有学者注意到GDM的主要特征与代谢综合征(以胰岛素抵抗为中心环节,主要表现为糖、脂代谢异常,中心性肥胖及高血压等)相似,并提出GDM可能是代谢综合征的早期表现[10]。近年来的研究还证实,脂源性细胞因子与GDM的发生密切相关。Williams等[11]研究了968例妊娠早期妇女脂联素的水平与GDM发生的相关性,在纠正了BMI、脂肪分布等影响因素后,发现妊娠早期脂联素水平的下降可作为GDM发生的独立预测因素;Winzer等[12]的研究显示GDM妇女分娩3个月及12个月后脂联素水平较正常妊娠妇女明显降低,并与患者的高密度脂蛋白(HDL)下降相关。除了脂联素外,研究还发现妊娠早期瘦素水平的增高与妊娠中晚期GDM的发生具有相关性,且这种相关性不受BMI等的影响[13]。
5.氧化应激 近来发现,糖尿病患者普遍存在氧化应激水平增高。Brownlee在美国糖尿病协会(ADA)2004年会上提出氧化应激水平增高导致的超氧化物产生过多可能是糖尿病并发症发生的共同病理生理基础。多项研究发现GDM妇女中氧化应激的标志物8Isoprostane明显升高,提示氧化应激同样可能参与GDM的起病,但具体的机制尚待进一步阐明[14]。
6.其他危险因素 包括2型糖尿病家族史,妊娠前曾有糖耐量受损史、明显的肥胖史、大量吸烟史、GDM史、死产流产史,母亲出生时体重>4000 g、怀孕时年龄>35岁等。
GDM常用诊断方法及其标准
GDM的诊断方法和标准目前尚未统一。早在1964年，O’sullivan等首先报道了口服糖耐量筛查对诊断GDM的意义，并提出了GDM诊断标准。但目前世界各国仍在不断研究和修正GDM的诊断方法和标准，以适合本国人和经济特点。总的来说,GDM的诊断方法分为一步法和两步法,目前临床常用的诊断标准主要有WHO(1999年)、ADA(2001年)、美国国家糖尿病数据组(NDDG)等标准。我国目前尚未有确定统一的适合国情的筛查诊断方法和标准。
1.诊断方法 一步法为孕24～28周直接口服75 g或100 g无水葡萄糖,做口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。两步法为孕24～28周先行50 g葡萄糖负荷试验(GCT, 随机进行,不必空腹)筛查,1小时血糖>7.8 mmol/L则行100 g或75 g OGTT以确诊GDM。具有GDM高危因素的孕妇(如糖尿病家族史、高龄、肥胖及曾有GDM史等)应在妊娠初期即进行筛查,对其中筛查结果阴性者需在24～28周重新进行检查。有学者提出相当数量的GDM者50 g GCT筛查结果在7.2～7.8 mmol/L,故建议初筛的界值可降为1小时血糖>7.2 mmol/L[15]。有鉴于此,2004年ADA在GDM临床实践建议中指出50 g GCT筛查时,若以1小时血糖>7.8 mmol/L为标准,只能发现约80%的GDM者,1小时血糖>7.2 mmol/L,则可发现90%GDM者[16]。目前除欧洲部分国家采取一步法外,大多数地区均采用两步法诊断GDM。另外,也有学者认为50 g GCT随机筛查如选择在餐后2小时内进行,可能对筛查结果产生影响[15]。
2.诊断标准 ADA(2001年)标准：75 g OGTT(异常参考值:空腹血糖≥5.3 mmol/L,1 h≥10.0 mmol/L,2 h≥8.6 mmol/L)与100 g OGTT(异常参考值:空腹血糖≥5.3 mmol/L,1 h≥10.0 mmol/L,2 h≥8.6 mmol/L,3 h≥7.8 mmol/L)的诊断标准相同, 均是其中两项或两项以上异常时则可诊断GDM。WHO(1999年)标准：75 g OGTT异常参考值:空腹血糖≥7.0 mmol/L, 2 h≥7.8 mmol/L,其中1项异常即可诊断为GDM。NDDG标准：100 g OGTT异常参考值是空腹血糖≥5.8 mmol/L,1 h≥10.6 mmol/L,2 h≥9.2 mmol/L,3 h≥8.1 mmol/L,其中两项或两项以上异常时则可诊断GDM。目前临床上广泛应用的两步法诊断GDM多采用NDDG诊断标准,而一步法多采取WHO诊断标准。Schmidt等[17]观察了4977例妊娠妇女,结果按照WHO的标准发现，7.2%的孕妇被诊断为GDM,而按照ADA标准仅2.4%的孕妇被诊断为GDM。近年来已有我国学者提出GDM诊断标准[18]:①2次空腹血糖≥5.8 mmol/L即可诊断；②75 g OGTT异常参考值:空腹血糖≥5.5 mmol/L,1 h≥10.2 mmol/L,2 h≥8.1 mmol/L,3 h≥6.6 mmol/L,其中两项或两项以上异常时则可诊断GDM。但目前国内常用ADA 75 g OGTT诊断标准，因这一标准减少了3 h血糖检查，而且孕妇中GDM漏诊率极低[19]。
GDM对孕妇及胎儿的影响
1.对孕妇的影响 怀孕及生产期间的影响：血糖控制不佳的GDM者出现妊高征、羊水过多、早产、流产、泌尿生殖系统感染和酮症酸中毒、高渗性昏迷的机会明显增多。产后的远期影响：GDM者产后发生2型糖尿病的危险也显著增加。GDM者产后6周～28年,约有2.6%～70%将发展为2型糖尿病[20]。GDM发生于妊娠早期及妊娠期空腹血糖明显升高者,其在妊娠期发生高血压及产后发展为2型糖尿病的可能性明显增高[3]。基于此，许多专家称GDM为“早期2型糖尿病”。
2.对胎儿的影响 GDM在妊娠早期出现者,其胎儿畸形的发生率明显增高;GDM发生于妊娠中晚期者,则无明显差别。由于高血糖刺激胰岛素分泌增多,蛋白质合成增加,巨大儿发生率明显升高,可达30%～50%,尤其见于血糖控制不佳者。其他异常有新生儿低血糖、高胆红素血症、低血钙、红细胞增多症和呼吸窘迫综合征等。
GDM孕妇的孕期管理和治疗
在整个妊娠期间应密切监护孕妇血糖水平和胎儿的生长、发育、成熟情况,孕36周前早产儿死亡率较高,38周胎儿宫内死亡率增高。所以,在妊娠32～36周起宜住院治疗密切监护产科情况,必要时进行引产或剖宫产。
1.饮食与运动 大部分GDM者通过饮食与运动治疗可使血糖维持在理想水平。膳食热卡需根据体重、孕周、胎儿大小、血糖水平等因素综合考虑。一般每日每公斤理想体重给予30～38 kcal,蛋白质1.5～2.0 g·kg-1·d-1,并根据个体状况酌情增减。提倡少量多餐,增加膳食纤维和微量营养素的摄入。GDM者进行适当的运动能改善胰岛素抵抗,有利于纠正糖脂代谢紊乱。
2.血糖监测 自我监测血糖是GDM者有效控制血糖并防止低血糖发生的重要治疗手段。GDM者较理想的血糖控制水平为空腹3.3～5.6 mmol/L;餐前3.3～5.8 mmo1/L;餐后2小时4.4～6.7 mmol/L。GDM者通过监测胎儿生长结合母亲血糖来指导治疗具有良好的效果。Schaefer等[21]的研究认为,与仅以孕妇血糖水平来指导胰岛素治疗相比较,通过超声监测胎儿腹围结合GDM者血糖水平来指导胰岛素治疗，除具有与前者相似的分娩结果,还可减少胰岛素使用和血糖监测次数。Bonomo等[22]则研究了胎儿腹围监测结果对母亲血糖控制目标的指导作用,研究者将229例GDM者随机分为两组,前组的血糖控制目标为空腹及餐后2小时血糖分别小于5.0及6.7 mmol/L;后组则根据胎儿腹围监测结果决定血糖控制目标:胎儿腹围超过正常上限值(大于75%)孕妇的血糖控制目标为空腹及餐后2小时血糖分别小于4.4及5.6 mmol/L;胎儿腹围正常者空腹及餐后2小时血糖分别小于5.6及7.8 mmol/L。结果显示,与前组比较,后组巨大儿、体重过轻儿及大于胎龄儿(LGA)的发生率明显降低。另外,究竟是监测孕妇餐后1小时还是餐后2小时血糖更有利于妊娠结果,学术界尚存争议。有学者总结了已有的文献报道,提出GDM者监测餐后1小时血糖较餐后2小时血糖,巨大儿的出生率及孕妇剖宫产率明显下降[23]。但最近完成的一项前瞻性研究表明:GDM者监测餐后1小时血糖(血糖控制目标<7.8 mmol/L)与监测餐后2小时血糖(血糖控制目标<6.7 mmol/L)相比较,两者分娩结果并无明显差异[24]。
3.药物治疗 GDM者经饮食控制后空腹血糖>5.8 mmol/L或餐后2小时血糖>6.7 mmol/L,需加用药物治疗。①胰岛素治疗。胰岛素治疗是药物控制GDM糖代谢紊乱的最佳选择。目前主张使用人工合成的人胰岛素,以避免产生动物胰岛素结合抗体。胰岛素的剂型和剂量应个体化,一般选用短效和中效胰岛素。超短效的胰岛素类似物因其作用快、控制餐后血糖效果佳及能上调胰岛素受体的特点使其可能成为治疗GDM的一个新手段。有学者比较了中效胰岛素联合使用短效胰岛素和联合使用超短效胰岛素类似物治疗GDM的效果,结果发现中效胰岛素联合应用超短效胰岛素类似物降低餐后血糖的效果更佳,且低血糖发生无明显增加[15]。进一步的研究显示超短效胰岛素类似物不通过胎盘,且在母体内几乎不形成抗体,故对胎儿较为安全[15]。Pettitt等[25]报道,与常规胰岛素相比较,超短效胰岛素类似物同样能安全、有效治疗GDM。长效胰岛素和超长效的胰岛素类似物一般不主张使用。对有条件的GDM者建议使用开环的胰岛素泵,除能更好地控制血糖外,还能方便GDM者不规律进餐的需要。②口服降糖药。口服降糖药治疗GDM尚存争议。妊娠期一般不推荐使用口服降糖药物。但2000年Langer等的研究显示,GDM者自妊娠中晚期(孕11～20周)使用二代磺脲类药物(优降糖)治疗具有与胰岛素治疗相似的效果,并且优降糖很少通过人体的胎盘屏障,因此对胎儿不会造成损害。然而多数学者认为优降糖广泛用于治疗GDM尚需进一步证实其有效性和安全性[26]。二甲双胍是另一个存在争议的治疗GDM的口服药物。有学者提出在GDM高发人群PCOS患者中,妊娠早期的流产率及妊娠中晚期糖尿病的发生率明显增高,而使用二甲双胍能降低上述发病率。虽然早先的报道显示二甲双胍在PCOS患者妊娠早期应用可能是安全的,但大多数学者认为此安全性尚需足够的临床资料来证实[26]。
参考文献
[1]杨慧霞.妊娠糖尿病的流行病学现况[J].中华全科医师杂志,2005,4(8):453-455.
[2]强兆艳,王建华,齐秀英.妇女妊娠糖尿病与易感基因关系[J].中国公共卫生,2006,22(1):3-4.
[3]Ben H A,Yogev Y,Hod M.Epidemiology of gestationa diabetes mellitus and itsassociation with type 2 diabetes[J].Diabet Med,2004,21(2):103-113.
[4]Sivan E,Boden G.Free fatty acids,insulin resistance,and pregnancy[J].Curr Diab Rep,2003,3(4):319-322.
[5]Wolf M,Sauk J,Shah A,et al.Inflammation and glucos intolerance:a prospective study of gestational diabetes mellitu[J].Diabetes Care,2004,27(1):21-27.
[6]Megia A,Gallart L,Fernandez R J M,et al.Mannosebindin lectin gene polymorphisms are associated with gestationa diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(10)：5081-5087.
[7]Wolf M,Sandler L,Hsu K,et al.Firsttrimester Creactiv protein and subsequent gestational diabetes[J].Diabetes Care,2003,26(3):819-824.
[8]Qiu C,Sorensen T K,Luthy D A,et al.A prospective study of maternal serum Creactiveprotein(CRP) concentrations and risk of gestational diabetes mellitus[J].Paediatr Perinat Epidemiol,2004,18(5):377-384.
[9]胡春玲,罗毅平,李莉群,等.妊娠糖尿病与炎症因子关系的研究[J].江西医学院学报,2006,46(2):62-67.
[10]Tamas G,Kerenyi Z.Current controversies in the mechanisms and treatment of gestational diabetes[J].Curr DiabRep,2002,2(4):337-346.
[11]Williams M A,Qiu C,Muy RM,et al.Plasma adiponectin concentrations in early pregnancy and subsequent risk of gestational diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89(5):2306-2311.
[12]Winzer C,Wagner O,Festa A,et al.Plasma adiponectin,insulin sensitivity,and subclinical inflammation in women with prior gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2004,27(7):1721-1727.
[13]Qiu C,Michelle A,Vadachkoria S,et al.Increased maternal plasma leptin in early pregnancy and risk of gestational diabetes mellitus[J].Obstet Gynecol,2004,103(3):519-525.
[14]Lappas M,Permezel M,Rice G E.Release of proin flammatory cytokines and 8isoprostane from placenta,adipose tissue,and skeletal muscle from normal pregnant women and women with gestational diabetes mellitus[J].Jclin Endocrinol Metab,2004,89(11):5627-5633.
[15]Jovanovic L.Chieving euglycaemia in women with gestational diabetes mellitus:current options for screening,diagnosis and treatment[J].Drugs,2004,64(13):1401-1417.
[16]American Diabetes Association.Position statement: gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2004,27(Suppl1):S88- S90.
[17]Schmidt M I,Duncan B B,Reichelt A J,et al.Gestational diabetes mellitus diagnosed with a 2h 75g oral glucose tolerance test and adverse pregnancy outcomes[J].Diabetes Care,2001,24(7):1151-1155.
[18]顾 斌,陈水明,高锦声.妊娠合并糖尿病的优生探讨[J].中国优生与遗传杂志,2005,13(1):133-134.
[19]杨慧霞.妊娠期糖尿病的筛查与诊断[J].中华围产医学杂志,2005,8(5):316-317.
[20]Kim C,Newton K M,Knopp R H.Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes:a systematic review[J].Diabetes Care,2002,25(10):1862-1868.
[21]Schaefer G U M,Kjos S L,Fauzan O H,et al.A randomized trial evaluating a predominately fetal grow thbased strategy to guide management of gestational diabetesin Caucasian women[J].Diabetes Care,2004,27(8):297-302.
[22]Bonomo M,Cetin I,Pisoni M P,et al.Flexible treatment of gestational diabetes modulated on ultrasound evaluation of intrauterine growth:a controlled randomized clinical trial[J].Diabetes Metab,2004,30(3):237-244.
[23]Leguizamon G,Krupitzki H,Glujovsky D,et al.Blood glucose monitoring in gestational diabetes mellitus:1versus 2h blood glucose determinations[J].Jmatern Fetal Neonatal Med,2002,12 (6):384-388.
[24]Weisz B,Shrim A,Homko C J,et al.One hour versus two hours postprandial glucose measurement in gestational diabetes:a prospective study[J].J Perinatol,2005,25(4):241-244.
[25]Pettitt D J,Ospina P,Kolaczynski J W,et al.Comparison of an insulin analog,insulin aspart,and regular human in sulin with no insulin in gestational diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2003,26 (1):183-186.
[26]Tran N D,Hunter S K,Yankowitz J.Oral hypoglycemic agents in pregnancy[J].Obstet Gynecol Surv,2004,59(6):456-463.
(编辑：梁明佩)
(广西灵山县妇幼保健院妇产科，广西灵山 535400)
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(446KB，3页)。