宫颈癌及其癌前病变的研究进展(2)
3.分娩史 宫颈癌及其癌前病变的发生与子宫颈移行带内的上皮再生与修复过程中产生的基因突变有关。在多产妇中宫颈癌发病率较高,由于多次妊娠分娩,对子宫颈的刺激与损伤,致使宫颈上皮发生异常增生,进而可发展为宫颈癌。Schiffman[18]发现，产次在4次及4次以上的妇女发生宫颈原位癌的风险较未产妇女高3倍。国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)多中心宫颈癌研究小组认为，生育7次或7次以上的HPV阳性妇女罹患宫颈癌的风险比HPV阳性未育妇女增加3～6倍，比HPV阳性仅生育1～2胎的妇女增加2倍[19]，其它学者也得出了相似的研究结论[3，20]。国内自20世纪60年代开始,大力宣传计划生育,制定了一对夫妇生一个子女的政策,对于预防宫颈癌具有一定的积极作用。
子宫慢性疾病与宫颈癌病变的关系
子宫颈慢性疾患常与癌前病变及宫颈癌并存,各种细菌、病毒、滴虫、真菌及性传播性疾病的感染,虽不能证实其可诱发宫颈癌,但可引起宫颈炎及宫颈糜烂,而宫颈糜烂是诱发宫颈癌的高危因素，流行病学调查和分子生物学研究认为,某些性传播的致病因子,特别是HPV病毒等在宫颈癌的发生与发展中扮演着极其重要的角色。
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1.HPV病理生理 HPV是一种无包膜双链DNA病毒，它属于人乳头状瘤病毒家族，迄今为止， 已分离出不同基因型的HPV达到100个以上，其中超过40种可以感染肛门生殖道或其它部位的内皮或黏膜上皮[18]。根据HPV与宫颈癌发病风险的关系，可以将其分为低风险组(如HPV6和HPV11)和高风险组(如HPV16和HPV18)，前者与发生于肛门生殖器的绝大多数良性病变如生殖器疣和宫颈低分化鳞状上皮内病变有关，所有的外生殖器疣都由HPV感染所致，而其中90%病例与HPV6和HPV11有关[21]。除了生殖器疣以外，HPV感染还可以引起宫颈癌，或与发生在肛门生殖道的恶性肿瘤有关。
并非所有的HPV感染者都会必然发展为宫颈癌，实际上，绝大部分感染都呈一过性，并在2年内自然消失，在特定条件下，易感妇女的正常宫颈可以在初次感染后大约12～15年才演变成为宫颈癌[22]。HPV感染为何在某些人群中可以自行消失，而在其它人群中则产生严重病变，对这一问题目前尚无完美的解释，但个体易感性和其它增强因子可能扮演了重要角色。HPV诱导的宫颈癌变是一个多步骤过程，它开始于鳞状上皮内增殖性基底细胞的原发感染，如果这种感染是由高风险HPV引起，在免疫功能不足以控制或清除感染、或有其它促进因素(如吸烟)存在的情况下，HPV感染持续并产生染色体组的不稳定，最终导致内皮细胞的恶性转化[1]。
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2.HPV与宫颈癌 研究显示，HPV感染与5.2%的肿瘤相关，其中HPV感染是宫颈癌发病的最起始原因和必需的因素，没有HPV，宫颈癌就不可能发生[23]。宫颈癌的HPV类型在不同的国家间存在差异，然而，在超过70%的任何国家中，宫颈癌仅由2种类型的HPV感染所致，它们分别是HPV16和HPV18。Munoz等[24]通过对来自9个国家的宫颈癌病例对照研究总结后发现，当采用两种不同方法检测HPV DNA时，HPV DNA在宫颈癌患者中感染率分别为90.7%和96.6%，而在对照组中仅为13.4%和15.6%。HPV最常见的类型以感染频度由大到小依次为HPV16、HPV18、HPV45、HPV31、HPV33、HPV52、HPV58和HPV35。
宫颈癌通常发生于宫颈上皮移行带，由于未知的原因，持续的HPV感染引起的肿瘤主要发生于不同类型上皮之间的移行带(如宫颈、肛门和口咽)。阴道内HPV感染与在宫颈感染机会均等，如前所述，宫颈癌在全世界为第二大肿瘤，然而，阴道癌发病率却极低[25]。原因在于具有肿瘤易感性的移行带的位置是动态变化的，经过若干年后，随着鳞状上皮替代腺上皮，移行带向宫颈内移动。因此，移行带表皮脱落细胞学检查或病毒学检查即使在阴道镜病理检查阴性的情况下，也有可能预测肿瘤风险[26]。
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一般来说，宫颈癌的发生需要经历4个过程，即HPV传染、病毒持续感染、受染细胞克隆向癌前病变演化、以及浸润性病变的形成。值得注意的是，逆向过程(即病毒感染的清除、癌前病变的消退)同样可以发生，其原因尚未明确[27]。
HPV与宫颈癌的相互关系似乎人所共知，然而，实际的情况却不容乐观。为了解不同人群对HPV感染的认知程度，Klug等[28]对包含19986名不同参与者(公众、学生、病人和医务人员)、涉及HPV知识问卷的39个研究进行分析后发现，听过HPV术语的人数比例从13%到93%不等，其中在年龄大于或等于13岁的女性仅为15%～31%；对HPV是宫颈癌的危险因素的理解能力依提问方式是自由询问或限制询问而不同，分别为8%～68%和0.6%～11%，与其它人群(社会公众、学生和病人)比较，医务工作者的理解能力普遍较好(自由询问时为82%～100%，限制询问时为59%～87%)。该研究提示普通公众对于HPV感染的认知需要提高，如何为他们提供足够的信息已经成为一个极为重要的公众健康话题。
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综上所述，宫颈癌前病变及宫颈癌的发生发展是一多因素共同作用的结果。流行病学研究证实，宫颈糜烂、性紊乱和性卫生不良为我国妇女宫颈癌的三大危险因素[29]，其中高危型HPV病毒感染是宫颈癌形成的重要条件，而吸烟、性行为以及生殖、社会经济、卫生状况等可通过各种途径增加HPV病毒感染机会，协同促进宫颈癌前病变及宫颈癌的发生。
参考文献
[1]Snijders PJ,Steenbergen RD,Heideman DA,et al.HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications[J].J Pathol, 2006，208(2):152-164.
[2]Randall ME,Michael H,Ver Morken J,et al.Principles and Practice of Gynecologic Oncology[M].4th ed.Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005，743-805.
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[3]Zhao Fang-hui,Forman MR,Belinson J,et al.Risk factors for HPV infection and cervical cancer among unscreened women in a high-risk rural area of China[J].Int J Cancer,2006,118(2):442- 448.
[4]Khan MJ,Partridge EE,Wang SS,et al.Socioeconomic status and the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 among oncogenic human papillomavirus DNA-positive women with equivocal or mildly abnormal cytology[J].Cancer,2005,104(1):61-70. , 百拇医药(黄立冬)
子宫慢性疾病与宫颈癌病变的关系
子宫颈慢性疾患常与癌前病变及宫颈癌并存,各种细菌、病毒、滴虫、真菌及性传播性疾病的感染,虽不能证实其可诱发宫颈癌,但可引起宫颈炎及宫颈糜烂,而宫颈糜烂是诱发宫颈癌的高危因素，流行病学调查和分子生物学研究认为,某些性传播的致病因子,特别是HPV病毒等在宫颈癌的发生与发展中扮演着极其重要的角色。
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1.HPV病理生理 HPV是一种无包膜双链DNA病毒，它属于人乳头状瘤病毒家族，迄今为止， 已分离出不同基因型的HPV达到100个以上，其中超过40种可以感染肛门生殖道或其它部位的内皮或黏膜上皮[18]。根据HPV与宫颈癌发病风险的关系，可以将其分为低风险组(如HPV6和HPV11)和高风险组(如HPV16和HPV18)，前者与发生于肛门生殖器的绝大多数良性病变如生殖器疣和宫颈低分化鳞状上皮内病变有关，所有的外生殖器疣都由HPV感染所致，而其中90%病例与HPV6和HPV11有关[21]。除了生殖器疣以外，HPV感染还可以引起宫颈癌，或与发生在肛门生殖道的恶性肿瘤有关。
并非所有的HPV感染者都会必然发展为宫颈癌，实际上，绝大部分感染都呈一过性，并在2年内自然消失，在特定条件下，易感妇女的正常宫颈可以在初次感染后大约12～15年才演变成为宫颈癌[22]。HPV感染为何在某些人群中可以自行消失，而在其它人群中则产生严重病变，对这一问题目前尚无完美的解释，但个体易感性和其它增强因子可能扮演了重要角色。HPV诱导的宫颈癌变是一个多步骤过程，它开始于鳞状上皮内增殖性基底细胞的原发感染，如果这种感染是由高风险HPV引起，在免疫功能不足以控制或清除感染、或有其它促进因素(如吸烟)存在的情况下，HPV感染持续并产生染色体组的不稳定，最终导致内皮细胞的恶性转化[1]。
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2.HPV与宫颈癌 研究显示，HPV感染与5.2%的肿瘤相关，其中HPV感染是宫颈癌发病的最起始原因和必需的因素，没有HPV，宫颈癌就不可能发生[23]。宫颈癌的HPV类型在不同的国家间存在差异，然而，在超过70%的任何国家中，宫颈癌仅由2种类型的HPV感染所致，它们分别是HPV16和HPV18。Munoz等[24]通过对来自9个国家的宫颈癌病例对照研究总结后发现，当采用两种不同方法检测HPV DNA时，HPV DNA在宫颈癌患者中感染率分别为90.7%和96.6%，而在对照组中仅为13.4%和15.6%。HPV最常见的类型以感染频度由大到小依次为HPV16、HPV18、HPV45、HPV31、HPV33、HPV52、HPV58和HPV35。
宫颈癌通常发生于宫颈上皮移行带，由于未知的原因，持续的HPV感染引起的肿瘤主要发生于不同类型上皮之间的移行带(如宫颈、肛门和口咽)。阴道内HPV感染与在宫颈感染机会均等，如前所述，宫颈癌在全世界为第二大肿瘤，然而，阴道癌发病率却极低[25]。原因在于具有肿瘤易感性的移行带的位置是动态变化的，经过若干年后，随着鳞状上皮替代腺上皮，移行带向宫颈内移动。因此，移行带表皮脱落细胞学检查或病毒学检查即使在阴道镜病理检查阴性的情况下，也有可能预测肿瘤风险[26]。
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一般来说，宫颈癌的发生需要经历4个过程，即HPV传染、病毒持续感染、受染细胞克隆向癌前病变演化、以及浸润性病变的形成。值得注意的是，逆向过程(即病毒感染的清除、癌前病变的消退)同样可以发生，其原因尚未明确[27]。
HPV与宫颈癌的相互关系似乎人所共知，然而，实际的情况却不容乐观。为了解不同人群对HPV感染的认知程度，Klug等[28]对包含19986名不同参与者(公众、学生、病人和医务人员)、涉及HPV知识问卷的39个研究进行分析后发现，听过HPV术语的人数比例从13%到93%不等，其中在年龄大于或等于13岁的女性仅为15%～31%；对HPV是宫颈癌的危险因素的理解能力依提问方式是自由询问或限制询问而不同，分别为8%～68%和0.6%～11%，与其它人群(社会公众、学生和病人)比较，医务工作者的理解能力普遍较好(自由询问时为82%～100%，限制询问时为59%～87%)。该研究提示普通公众对于HPV感染的认知需要提高，如何为他们提供足够的信息已经成为一个极为重要的公众健康话题。
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综上所述，宫颈癌前病变及宫颈癌的发生发展是一多因素共同作用的结果。流行病学研究证实，宫颈糜烂、性紊乱和性卫生不良为我国妇女宫颈癌的三大危险因素[29]，其中高危型HPV病毒感染是宫颈癌形成的重要条件，而吸烟、性行为以及生殖、社会经济、卫生状况等可通过各种途径增加HPV病毒感染机会，协同促进宫颈癌前病变及宫颈癌的发生。
参考文献
[1]Snijders PJ,Steenbergen RD,Heideman DA,et al.HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications[J].J Pathol, 2006，208(2):152-164.
[2]Randall ME,Michael H,Ver Morken J,et al.Principles and Practice of Gynecologic Oncology[M].4th ed.Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005，743-805.
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[3]Zhao Fang-hui,Forman MR,Belinson J,et al.Risk factors for HPV infection and cervical cancer among unscreened women in a high-risk rural area of China[J].Int J Cancer,2006,118(2):442- 448.
[4]Khan MJ,Partridge EE,Wang SS,et al.Socioeconomic status and the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 among oncogenic human papillomavirus DNA-positive women with equivocal or mildly abnormal cytology[J].Cancer,2005,104(1):61-70. , 百拇医药(黄立冬)