拉米夫定治疗慢乙肝的应答效应与细胞因子水平变化的临床意义
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【摘要】 目的 探讨拉米夫定对慢性乙型肝炎(CHB)患者治疗前后血清IFNγ、IL4、IL6水平的影响及临床意义。
方法 根据48例患者对拉米夫定治疗的应答效应情况分组(完全应答组27例，部分应答组14例，无应答组7例)，采用双抗体夹心ELISA法分别检测治疗前后血清IFNγ、IL4、IL6水平，取健康献血员20例作对照。结果 48例患者治疗前后IFNγ、IL4、IL6水平与对照组比较有统计学意义(P<0.01)；不同应答效应IFNγ、IL4、IL6含量不同，完全应答组反应快于不完全应答组和无应答组(P<0.01)。结论 拉米夫定治疗应答效应和血清IFNγ、IL4、IL6水平及细胞平衡的恢复程度有关，血清IFNγ、IL4、IL6水平可作为早期预测拉米夫定疗效的免疫学指标，治疗后慢性乙型肝炎患者Th1 /Th2功能平衡状态恢复是完全应答的保证。
【关键词】 拉米夫定；慢性乙型肝炎；病毒载量；细胞因子
文章编号：1003-1383(2008)06-0660-02中图分类号：R 512.6+2 文献标识码：A
IFNγ属于Th1细胞因子，IL4、IL6属于Th2型细胞因子,以IFNγ作为Thl型鉴别指标;IL4、IL6作为Th2型鉴别指标[1]，它们在慢性乙型肝炎(CHB)病毒持续感染的发病机理中起重要作用。机体免疫功能紊乱特别是细胞免疫功能紊乱可能是引起肝损害和病程迁延不愈的主要原因。Th1/Th2免疫应答的研究将有助于更好地阐明疾病的发生发展过程，并可望通过调节优势应答类型达到预防疾病、治疗疾病的最终目的。为了阐明拉米夫定对慢性乙型肝炎患者血清中Th1、Th2型细胞因子表达水平的影响，我们检测了拉米夫定治疗前后慢性乙型肝炎患者血清HBVDNA载量及血清中IFNγ、IL4、IL6的水平，探讨拉米夫定治疗CHB的理论依据。
资料与方法
1.病例选择 2005年3月～12月期间在我院住院治疗的慢性乙型肝炎患者48例，男性32例，女性16例，年龄19～48岁，平均年龄35±5岁。诊断符合2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案(试行)》的标准[2]。HBVDNA含量(Copies.ml-1)将CHB患者分为高病毒载量组(>107 Copies.ml-1)24例,中病毒载量组(106～105 Copies.ml-1)13例和低病毒载量组(<105 Copies.ml-1)11例，另选择20例献血员为对照组，基本资料同治疗组。
2.治疗方法 受选者给予拉米夫定(贺普丁，英国葛兰素威康公司提供)，每日1次，每次100 mg口服，疗程24周，治疗前后查HBVDNA,肝功能、血常规、IFNγ、IL4、IL6。
3.疗效判断标准 完全应答：HBeAg、HBVDNA阴转、ALT复常；部分应答：HBeAg、HBVDNA、ALT 中有一项或二项未达到完全应答标准；无应答：HBeAg、HBVDNA、ALT三者均未达到完全应答标准。
4.相关检测 抽取静脉血5 ml分离血清，置-80℃备检。检测HBVDNA试剂盒购自上海复星生物技术有限公司，IFNγ、IL4、IL6采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)，试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供。
5.统计学处理 计量资料以均数±标准差 (-±s )表示，组间比较采用t检验，用SPSS 11.0统计软件分析，以P<0.05为有统计学意义。
结果
1.治疗前不同HBV载量组IFNγ、IL4、IL6的水平 不同的病毒载量，细胞因子的水平各不相同，IFNγ水平随着病毒载量的降低而升高， IL4、IL6则相反，各组与对照组以及中、低载量组与高载量组比较均有统计学意义(P<0.05或0.01)，见表1。
2.治疗前后IFNγ、IL4、IL6水平比较 IFNγ水平随着拉米夫定治疗后增加但仍低于对照组，各组比较有统计学意义(P<0.05或0.01)；IL4、IL6的水平则与IFNγ呈负相关，治疗后明显下降，但仍高于对照组，各组比较有统计学意义(P<0.05或0.01)，见表2 。
3.治疗后不同应答效应者的细胞因子水平比较 经拉米夫定治疗后，完全应答27例，部分应答14例，无应答7例。不同应答效应组IFNγ、IL4、IL6含量各不相同。各组患者IFNγ水平依次是完全应答>部分应答>无应答，各组患者之间IFNγ水平比较有统计学差异(P<0.05或0.01)，而IL4、IL6含量则相反，随着治疗应答的增强，水平有所下降(P<0.05或0.01)，见表3。
讨论
乙型肝炎的发病机制十分复杂,目前认为宿主免疫系统功能紊乱是其病理损伤的主要机制[3]，大量证据表明，细胞免疫机制是乙型肝炎感染的发病机制之一，而 T细胞是人体主要免疫细胞，是免疫系统发挥功能的重要组成部分，在乙型肝炎病毒的清除和发病机制中起着重要作用[4]。T细胞免疫应答及其效应机制主要有分泌不同细胞因子的Th亚群细胞所调节，Th1细胞主要分泌IL2、IL12、IFNγ和TNFβ/a，介导细胞免疫应答；Th2主要分泌IL4、IL5、IL6和IL10，调节体液免疫反应。拉米夫定是在我国和国外均被批准用于治疗慢性乙型肝炎的第一个口服药，其作用靶位是抑制HBVDNA聚合酶的活性，使HBVDNA的复制受到抑制，但不影响病毒蛋白的表达，故拉米夫定往往能快速抑制HBVDNA复制使之在检出限以下。因此可通过拉米夫定降低病人体内的病毒含量来恢复机体的 T淋巴细胞免疫功能,从而达到清除病毒的目的[5]。
肝细胞的破坏并不是通过乙肝病毒的复制直接造成的，而是通过机体的免疫系统识别肝细胞膜上的靶抗原，在杀伤病毒的同时也破坏肝细胞，释放出胞内的转氨酶，故转氨酶升高往往提示机体有一定的免疫清除能力，这时如果加用抗病毒药物，往往能达到较好的疗效。高水平病毒复制和抗原负载是T细胞对HBV抗原低反应性的主要因素，通过药物治疗降低患者体内乙肝病毒数量/抗原量能否增强慢性乙肝患者体内的T细胞免疫反应是目前研究的热点之一。本研究结果表明慢性乙型肝炎患者不同病毒载量组血清中IFNγ、IL4、IL6水平各不相同，与对照组比较有显著性差异，高病毒载量组IFNγ含量最低，并随着病毒载量的降低而增加；而 IL4、IL6水平则明显升高,并随着病毒载量减少而下降，表明慢性乙型肝炎患者存在一定程度Th1/Th2型细胞的失衡,以Th2型细胞因子表达占优势。经过拉米夫定抗病毒治疗以后能够有效抑制病毒复制和减少病毒抗原负载，并能够成功重建CTL反应，使Th1/Th2恢复平衡。早年的一项研究认为，拉米夫定可以使血清HBVDNA迅速下降，但不能重新恢复受损的HBV特异性T细胞反应。最近的研究认为，拉米夫定可以重建HBV特异性细胞免疫[6]，本研究结果也显示经拉米夫定治疗后，随着病毒负载的下降，TH1/TH2型细胞的失衡可以恢复。
在不同的治疗反应中，完全应答组免疫细胞因子表现为IFNγ水平显著升高，IL4、IL6含量明显降低，各组患者IFNγ水平依次是完全应答>部分应答>无应答 ......
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