心房颤动发生缺血性脑卒中的防治进展
黄尚能综述凌霄审校
【关键词】心房颤动；缺血性脑卒中；抗凝治疗
文章编号：1003-1383(2009)01-0103-03
中图分类号：R 541.7.501
文献标识码：A
心房颤动(Af)是常见的持续性心律失常，随着年龄的增长，其发生率显著增加。Af是脑卒中的独立危险因素，特别在老年人群中，脑卒中已成为Af病死率增高的主要原因。Af的治疗有三个主要目标：控制心室率、转复和维持窦性心律、以及预防血栓栓塞事件的发生。而Af的防治仍然是当前心律失常治疗中最薄弱的环节，也是21世纪心血管领域的一大难题。现代研究认为，对所有心房颤动患者应尽可能地给予复律治疗，缺血性脑卒中应给予积极抗凝及溶栓等治疗。现就近几年来Af并发缺血性脑卒中的防治进展做一综述。
心房颤动致缺血性脑卒中的发生机理
Af血栓前状态[1](Prothrombotic State，PTS)是多种因素引起的凝血和纤溶系统失衡的一种病理过程，容易导致血栓形成等多种血液学变化。有学者对PTS从多个方面进行了研究。主要是Af血栓前状态的血液指标：①高凝血-低抗凝状态[2]：凝血酶原激活过程中可释放出凝血酶原片段1+2(F1+2)，形成的凝血酶迅速与抗凝血酶(ATⅢ)结合形成凝血酶-抗凝血酶复合体(TAT)，而且凝血酶裂解纤维蛋白原(Fg)产生纤维蛋白肽A(FPA)，认为F1+2、TAT、FPA均是反映凝血酶形成的敏感指标。ATⅢ是体内最重要的抗凝物质，能灭活70%~80%的凝血酶，ATⅢ缺乏和/或活性降低是发生血栓，特别是静脉血栓的常见原因。②低纤溶状态[3]：纤溶活性主要由组织型纤溶酶原激活物(TPA)和纤溶酶原激活物特异性抑制物(PAI)调节。TPA裂解纤溶酶原为纤溶酶，使交联纤维蛋白降解生成D-二聚体(D-dimer，DD)等产物，DD既反映体内凝血活性，又可反映纤溶活性，是血栓形成的特异性指标。③血小板活化[4]：β-血小板球蛋白(β-throboglobulin，β-TG)、血小板第四因子(PF4)等。β-TG和PF4均存在于静息血小板α颗粒膜中，当血小板被活化时由α颗粒释放出来，导致血浆含量升高。④血管(心)内皮损伤等[5]：血管性假血友病因子(VWF)为凝血因子Ⅷ中的载体蛋白，主要由内皮细胞合成并储存于其胞质中，当血管(心)内皮损伤时血浆含量增高。
血栓栓塞的危险因素及抗凝方案选择
关于Af是发生血栓栓塞的危险因素，Igarashi等[6]研究证实脂蛋白(α)升高是左心房血栓形成的阳性预测指标，也是非瓣膜病Af患者发生血栓栓塞的独立危险因素[7]。Carter等[8]提出，基因多肽与血栓事件有关，他们发现纤维蛋白原Ad链的Thr312Ala多肽与左心房内的血栓形成有关。
对心房颤动的分析研究显示，65岁以上心房颤动患者依危险因素的有无或多少的不同，其缺血性脑卒中的发生率各异，因而抗凝治疗方案和强度亦有不同[9]，应根据年龄的增加和高危因素的有无进行危险分层，对年龄在65岁以上，没有高危因素的个体，即使不予抗凝治疗，缺血性脑卒中的发生率也很低，每年约为1%，故可不用华法林抗凝治疗，可口服阿斯匹林；对年龄65~75岁，没有高危因素的患者，选择阿斯匹林或华法林；有高危因素的患者，应考虑口服华法林抗凝；在静脉内形成的血栓多为红细胞为主的红色血栓，在抗凝药选择上以防止红细胞聚集，临床上主要使用的抗凝药为肝素及华法林[10]。
阿斯匹林与肝素的抗凝机制
阿斯匹林的作用机制是使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性基因第529位丝氨酸乙酰化后失去活性，从而抑制凝血恶烷A2(thromboxane A2，血栓素A2)的生成。心房颤动时，抗凝血细胞缺乏或活性降低，导致血栓发生。早期的心房颤动脑卒中预防研究结果显示，阿斯匹林与安慰剂对照组比较，每日口服325 mg阿斯匹林可使缺血性脑卒中年发生率降低。但随后的欧洲心房颤动试验(EAFT)显示[11]，阿斯匹林降低主要终点事件17%，缺血性脑卒中下降14%，与安慰剂组比较，差异无统计学意义。指出缺血性脑卒中药物治疗，首选抗血小板药物，如果控制不好，或考虑为栓塞所致，肝素可加用抗凝治疗。目前大多数学者认为，阿斯匹林可用于：①有华法林抗凝禁忌证者；②65~75岁的孤立性心房颤动患者；③保证服从性差以及无法确保定期检测血凝指标的高龄患者。肝素治疗的机制是阻止颅内静脉窦血栓的进一步发展，预防相邻静脉发生血栓形成脑梗死。但治疗过程应进行血液学监测，根据监测结果调整肝素剂量，治疗结束后应继续口服抗凝药治疗，目前认为其治疗时间应该维持3~6个月，对于具有遗传性血栓形成倾向的患者可考虑长期抗凝。低分子肝素(LMWH)是一种肝素类抗凝剂，具有肝素的抗凝作用，且不需临床监测，在抗凝中应用有效且方便[12]。
华法林抗凝效果及安全性
心房颤动不规则运动激活血小板、凝血系统以及心内膜(皮)损伤，起始动作用，抗凝血及纤溶活性降低最终导致血栓形成。华法林可抑制增高的凝血活性，同时可以提高和改善低抗凝、低纤溶状态，纠正了紊乱的凝血、抗凝及纤溶系统，防止血栓形成[13]。心房颤动患者脑卒中预防研究Ⅱ试验结果显示，应用华法林可使老年人并发颅内出血的几率增加，但对患者出血时的抗凝程度进行分析发现，实际上所有的发作均发生于INR大于3的情况下[14]。随后的哥本哈根的心房颤动阿斯匹林抗凝试验证实了预防心房颤动患者发生缺血性脑卒中的最佳INR比值为2~3[15]。2000年日本的一项多中心前瞻性随机试验也显示[16]，非瓣膜病心房颤动患者华法林抗凝治疗强度在INR1.5~2.1较INR2.2~3.5安全，严重出血的发生率前者为0，后者为6.6%，年缺血性脑卒中发生率前者为1.7%，后者为1.1%。马淑云等[17]研究表明，重视适应证的选择和用药原则，可以提高华法林抗凝治疗的有效性和安全性。
Ximelagatran是2003年新上市的一种新型口服用直接抑制凝血酶抑制剂，有可能成为近50年来华法林的第一个替代品。研究中发现，定量口服Ximelagatran预防脑卒中和体循环栓塞事件的疗效至少等同于合适剂量的华法林，而且可使出血减少，进一步证实了口服凝血酶抑制剂预防Af脑卒中Ⅲ临床试验的结果。华法林虽然广泛应用于脑卒中、心肌梗死、瓣膜置换术后等，但需要密切进行实验室监测进行剂量调整，并与某些食物和药物有相互的作用。因此为开发新药物替代品，开发研制了Ximelagatran。多项研究显示[18]，Ximelagatran使用时无需密切监测，且不与食物和其它药物发生相互作用。
心房颤动未来治疗方向和策略
心房重构是心房颤动(Af)发生和自我持续的核心环节，包括电重构、收缩功能重构和结构重构三种形式，以Af作为靶点可能是将来Af治疗的根本性策略[19]。
心房颤动血栓栓塞的病理生理机制研究提示，封堵左心耳能预防心房颤动患者发生血栓栓塞。一种新的经房间隔导管植入封堵装置——经皮在左心耳导管封堵器问世，并在动物试验和初期的临床研究中证实了安全性和有效性[20]。该方法相对无创、简单。其特点在于直接针对心房颤动致缺血性脑卒中的发生原因，对那些抗凝药物禁忌或耐受性差的慢性房颤患者是有价值的替代手段。但在广泛应用于临床前，需要更长时间的随访及入选更多病例，以证实其预防缺血性脑卒中的长期有效性及安全性。胡强等认为[21]，目前房颤的介入治疗主要用于终止房颤律，另外还可用于对房颤血栓的预防。, 百拇医药(黄尚能 凌 霄)
【关键词】心房颤动；缺血性脑卒中；抗凝治疗
文章编号：1003-1383(2009)01-0103-03
中图分类号：R 541.7.501
文献标识码：A
心房颤动(Af)是常见的持续性心律失常，随着年龄的增长，其发生率显著增加。Af是脑卒中的独立危险因素，特别在老年人群中，脑卒中已成为Af病死率增高的主要原因。Af的治疗有三个主要目标：控制心室率、转复和维持窦性心律、以及预防血栓栓塞事件的发生。而Af的防治仍然是当前心律失常治疗中最薄弱的环节，也是21世纪心血管领域的一大难题。现代研究认为，对所有心房颤动患者应尽可能地给予复律治疗，缺血性脑卒中应给予积极抗凝及溶栓等治疗。现就近几年来Af并发缺血性脑卒中的防治进展做一综述。
心房颤动致缺血性脑卒中的发生机理
Af血栓前状态[1](Prothrombotic State，PTS)是多种因素引起的凝血和纤溶系统失衡的一种病理过程，容易导致血栓形成等多种血液学变化。有学者对PTS从多个方面进行了研究。主要是Af血栓前状态的血液指标：①高凝血-低抗凝状态[2]：凝血酶原激活过程中可释放出凝血酶原片段1+2(F1+2)，形成的凝血酶迅速与抗凝血酶(ATⅢ)结合形成凝血酶-抗凝血酶复合体(TAT)，而且凝血酶裂解纤维蛋白原(Fg)产生纤维蛋白肽A(FPA)，认为F1+2、TAT、FPA均是反映凝血酶形成的敏感指标。ATⅢ是体内最重要的抗凝物质，能灭活70%~80%的凝血酶，ATⅢ缺乏和/或活性降低是发生血栓，特别是静脉血栓的常见原因。②低纤溶状态[3]：纤溶活性主要由组织型纤溶酶原激活物(TPA)和纤溶酶原激活物特异性抑制物(PAI)调节。TPA裂解纤溶酶原为纤溶酶，使交联纤维蛋白降解生成D-二聚体(D-dimer，DD)等产物，DD既反映体内凝血活性，又可反映纤溶活性，是血栓形成的特异性指标。③血小板活化[4]：β-血小板球蛋白(β-throboglobulin，β-TG)、血小板第四因子(PF4)等。β-TG和PF4均存在于静息血小板α颗粒膜中，当血小板被活化时由α颗粒释放出来，导致血浆含量升高。④血管(心)内皮损伤等[5]：血管性假血友病因子(VWF)为凝血因子Ⅷ中的载体蛋白，主要由内皮细胞合成并储存于其胞质中，当血管(心)内皮损伤时血浆含量增高。
血栓栓塞的危险因素及抗凝方案选择
关于Af是发生血栓栓塞的危险因素，Igarashi等[6]研究证实脂蛋白(α)升高是左心房血栓形成的阳性预测指标，也是非瓣膜病Af患者发生血栓栓塞的独立危险因素[7]。Carter等[8]提出，基因多肽与血栓事件有关，他们发现纤维蛋白原Ad链的Thr312Ala多肽与左心房内的血栓形成有关。
对心房颤动的分析研究显示，65岁以上心房颤动患者依危险因素的有无或多少的不同，其缺血性脑卒中的发生率各异，因而抗凝治疗方案和强度亦有不同[9]，应根据年龄的增加和高危因素的有无进行危险分层，对年龄在65岁以上，没有高危因素的个体，即使不予抗凝治疗，缺血性脑卒中的发生率也很低，每年约为1%，故可不用华法林抗凝治疗，可口服阿斯匹林；对年龄65~75岁，没有高危因素的患者，选择阿斯匹林或华法林；有高危因素的患者，应考虑口服华法林抗凝；在静脉内形成的血栓多为红细胞为主的红色血栓，在抗凝药选择上以防止红细胞聚集，临床上主要使用的抗凝药为肝素及华法林[10]。
阿斯匹林与肝素的抗凝机制
阿斯匹林的作用机制是使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性基因第529位丝氨酸乙酰化后失去活性，从而抑制凝血恶烷A2(thromboxane A2，血栓素A2)的生成。心房颤动时，抗凝血细胞缺乏或活性降低，导致血栓发生。早期的心房颤动脑卒中预防研究结果显示，阿斯匹林与安慰剂对照组比较，每日口服325 mg阿斯匹林可使缺血性脑卒中年发生率降低。但随后的欧洲心房颤动试验(EAFT)显示[11]，阿斯匹林降低主要终点事件17%，缺血性脑卒中下降14%，与安慰剂组比较，差异无统计学意义。指出缺血性脑卒中药物治疗，首选抗血小板药物，如果控制不好，或考虑为栓塞所致，肝素可加用抗凝治疗。目前大多数学者认为，阿斯匹林可用于：①有华法林抗凝禁忌证者；②65~75岁的孤立性心房颤动患者；③保证服从性差以及无法确保定期检测血凝指标的高龄患者。肝素治疗的机制是阻止颅内静脉窦血栓的进一步发展，预防相邻静脉发生血栓形成脑梗死。但治疗过程应进行血液学监测，根据监测结果调整肝素剂量，治疗结束后应继续口服抗凝药治疗，目前认为其治疗时间应该维持3~6个月，对于具有遗传性血栓形成倾向的患者可考虑长期抗凝。低分子肝素(LMWH)是一种肝素类抗凝剂，具有肝素的抗凝作用，且不需临床监测，在抗凝中应用有效且方便[12]。
华法林抗凝效果及安全性
心房颤动不规则运动激活血小板、凝血系统以及心内膜(皮)损伤，起始动作用，抗凝血及纤溶活性降低最终导致血栓形成。华法林可抑制增高的凝血活性，同时可以提高和改善低抗凝、低纤溶状态，纠正了紊乱的凝血、抗凝及纤溶系统，防止血栓形成[13]。心房颤动患者脑卒中预防研究Ⅱ试验结果显示，应用华法林可使老年人并发颅内出血的几率增加，但对患者出血时的抗凝程度进行分析发现，实际上所有的发作均发生于INR大于3的情况下[14]。随后的哥本哈根的心房颤动阿斯匹林抗凝试验证实了预防心房颤动患者发生缺血性脑卒中的最佳INR比值为2~3[15]。2000年日本的一项多中心前瞻性随机试验也显示[16]，非瓣膜病心房颤动患者华法林抗凝治疗强度在INR1.5~2.1较INR2.2~3.5安全，严重出血的发生率前者为0，后者为6.6%，年缺血性脑卒中发生率前者为1.7%，后者为1.1%。马淑云等[17]研究表明，重视适应证的选择和用药原则，可以提高华法林抗凝治疗的有效性和安全性。
Ximelagatran是2003年新上市的一种新型口服用直接抑制凝血酶抑制剂，有可能成为近50年来华法林的第一个替代品。研究中发现，定量口服Ximelagatran预防脑卒中和体循环栓塞事件的疗效至少等同于合适剂量的华法林，而且可使出血减少，进一步证实了口服凝血酶抑制剂预防Af脑卒中Ⅲ临床试验的结果。华法林虽然广泛应用于脑卒中、心肌梗死、瓣膜置换术后等，但需要密切进行实验室监测进行剂量调整，并与某些食物和药物有相互的作用。因此为开发新药物替代品，开发研制了Ximelagatran。多项研究显示[18]，Ximelagatran使用时无需密切监测，且不与食物和其它药物发生相互作用。
心房颤动未来治疗方向和策略
心房重构是心房颤动(Af)发生和自我持续的核心环节，包括电重构、收缩功能重构和结构重构三种形式，以Af作为靶点可能是将来Af治疗的根本性策略[19]。
心房颤动血栓栓塞的病理生理机制研究提示，封堵左心耳能预防心房颤动患者发生血栓栓塞。一种新的经房间隔导管植入封堵装置——经皮在左心耳导管封堵器问世，并在动物试验和初期的临床研究中证实了安全性和有效性[20]。该方法相对无创、简单。其特点在于直接针对心房颤动致缺血性脑卒中的发生原因，对那些抗凝药物禁忌或耐受性差的慢性房颤患者是有价值的替代手段。但在广泛应用于临床前，需要更长时间的随访及入选更多病例，以证实其预防缺血性脑卒中的长期有效性及安全性。胡强等认为[21]，目前房颤的介入治疗主要用于终止房颤律，另外还可用于对房颤血栓的预防。, 百拇医药(黄尚能 凌 霄)