慢性乙型肝炎抗病毒治疗现状与展望(1)
【关键词】 慢性肝炎；乙型肝炎；抗病毒治疗
文章编号：1003-1383(2011)04-0499-03 中图分类号：R 512.63 文献标识码：A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.04.050
我国属乙型肝炎病毒(HBV)感染高流行区，2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，1~59岁一般人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)携带率为7.18%，其中相当一部分患者为慢性乙型肝炎(CHB)，每年有近30万患者死于HBV感染所致的相关疾病[1]，已经成为严重的社会和公共卫生问题。对如何合理治疗CHB患者，有关专家进行了积极的研究和探讨，其中规范的抗病毒治疗是关键。目前国内批准用于CHB抗病毒治疗的药物有:干扰素类(包括普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α)与核苷(酸)类似物(包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定)。现将近年CHB抗病毒治疗现状与展望综述如下。
, 百拇医药
干扰素类的机体免疫应答干扰素是一类广谱抗病毒活性的蛋白质，具有抗病毒、抗增殖、抗肿瘤以及免疫调节活性作用[2]。干扰素治疗乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg )血清学转换率较高，耐药变异较少，近年来应用干扰素治疗CHB疗效较为肯定。有学者认为，CHB活动期时，机体免疫应答系统对HBV的免疫清除处于激活期，肝组织炎症活动明显，此时抗HBV治疗疗效更佳，经应用干扰素综合治疗后HBV DNA检测值下降更明显[3]。干扰素注射给药，治疗时要严格掌握适应证和禁忌证，密切注意不良反应的发生。目前临床应用的主要有普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α。普通干扰素α主要是通过诱导宿主产生细胞因子起作用，在多个环节抑制病毒复制。成年人普通干扰素α推荐剂量每次3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌内注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。对HBeAg阳性CHB患者应用普通干扰素α治疗48周，HBV DNA阴转率达37%，HBeAg血清转换率达18%[4]；对 HBeAg阴性的CHB患者，普通干扰素α疗程≥1年才能获得较好的疗效，持久应答率仅为10%~47%，一项研究建议24个月疗程可能会提高持久应答率[5]。聚乙二醇干扰素-α是普通干扰素α与聚乙二醇的结合物，可与细胞表面的特异性α受体结合，抑制细胞内的HBV复制。推荐剂量是每周180μg，皮下注射，疗程均1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。高胜利等[6]用聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎30例(治疗组)，对照组使用普通干扰素α，疗程均为48周，治疗组与对照组的HBeAg阴转率分别为60%、35%；HBV DNA阴转率分别为53%、29%；完全应答率分别为47%、23%。患者对聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗的耐受性良好，且治疗期间无严重的不良反应，聚乙二醇干扰素α-2a与干扰素α相比，患者依从性更强[7]。聚乙二醇干扰素-α的不良反应较普通干扰素轻，我国专家建议，对有抗病毒指征的年轻(包括青少年)、近年内期望生育、期望短时间内完成治疗、机体免疫清除反应较强(如病毒载量较低、丙氨酸氨基转移酶水平较高、肝脏炎症程度较重)的这些患者，应优先考虑推荐干扰素治疗，对其中有指征并有条件使用聚乙二醇干扰素-α的患者可优先考虑推荐选择[8]。
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核苷(酸)类似物的临床应用及效果包括核苷类似物和核苷酸类似物，前者有拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定，后者有阿德福韦酯。此类药物作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。如治疗获得HBeAg血清学转换，可再继续治疗24～48周后停止治疗[9]。拉米夫定可抑制HBV的逆转录酶和病毒聚合酶，有效阻止病毒核酸的合成，是全球第一个治疗CHB的口服核苷类药物。我国于1999年1月批准拉米夫定用于治疗CHB，目前已积累了较丰富的经验，在控制病情进展、改善预后等方面疗效良好。拉米夫定每日顿服100mg，可明显抑制HBVDNA水平，治疗2周后几乎所有的病例HBV DNA载量曲线呈急速下降，HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高。朱玫等人[10]对拉米夫定治疗CHB出现血清转换的持续性研究表明，81例CHB患者，每天服用拉米夫定100mg，持续5年，历年累积的血清转换率依次为16.05%、19.75%、27.16%、28.40%和32.10%。拉米夫定在取得明显病毒学应答和血清学应答的同时，可以明显改善肝功能和纤维化病变，但在长期应用过程中出现因HBV聚合酶基因的变异而发生耐药现象，且随着用药时间的延长，耐药比例也会随之增加。阿德福韦酯是5-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环核苷类似物。阿德福韦酯口服后为肠黏膜细胞所吸收，并缓慢释放入血，在血液或组织器官中迅速被酯酶水解为阿德福韦，与三磷酸脱氧腺苷竞争，而抑制HBV的逆转录酶，导致HBV DNA链延长终止，发挥抗病毒作用。阿德福韦酯每日10mg顿服。有研究显示，对HBeAg阳性患者，应用阿德福韦酯1年，HBV DNA阴转率、ALT复常率及HBeAg血清转换率分别为21%、48%和12%[11]，继续应用至3年HBeAg血清转换率、HBV DNA转阴率分别为43%、56%。HBV DNA的阴转率与HBV DNA的定量多少有一定关系。据尚莉莉报告，予阿德福韦酯治疗CHB，治疗12个月时HBV DNA阴转率为50%，其中HBV DNA<107拷贝/ml的阴转率为66.7%，而>107拷贝/ml的阴转率为23.0%[12]。阿德福韦酯治疗HBeAg阴性的CHB患者，HBV DNA较治疗前显著下降，肝功能可得到改善[13]。另外，阿德福韦酯不但对野生HBV有效，而且对拉米夫定耐药的HBV病毒株也有显著的抑制作用。国内对应用阿德福韦酯治疗CHB重度患者的长期疗效观察结果表明，阿德福韦酯的长期疗效是可靠、稳定的，对重型肝炎及肝纤维化发展有阻断作用[14]。然而，据有关资料显示，长期服用阿德福韦酯可发生HBV耐药变异，耐药率在第1、2、3、4、5年分别为0%、3%、11%、18%及29%[15]。 恩替卡韦是一种环戊酰鸟苷类似物，在细胞内代谢为相应的三磷酸盐并掺入到HBV DNA中，对HBV的复制和表达产生显著的抑制作用。成人每日顿服0.5mg能有效抑制HBV DNA的复制，对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效。杨桂生等[16]将72例慢性乙型肝炎患者随机分为治疗组和对照组，治疗组予恩替卡韦每日0.5mg，对照组予拉米夫定每日100 mg，治疗48周时，血清HBVDNA水平比基线值平均下降分别为6.87%、5.38%；病毒应答率分别为67%、43%；ALT复常率分别为77%、67%。日本一项研究显示，用0.01mg 、0.1mg或0.5mg恩替卡韦治疗24周后的167名患者，继续服用0.5mg，治疗到3年时，其总体累积耐药率为3.3%，其中一开始就服用0.5 mg患者的3年累积耐药率为1.7%[17]。俎燕会等用恩替卡韦初始治疗慢性乙型肝炎患者51例144周，未见耐药发生，优于其他核苷(酸)类似物[18]。替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制HBV DNA聚合酶的作用，可迅速降低患者HBV载量。成人每日口服600mg，治疗52周时HBV DNA阴转率为61%，HBeAg转换率为31%，治疗1年时5%出现变异[19]。替比夫定尚能选择性地在YMDD位点变异，与拉米夫定存在交叉耐药，但变异率低；另外,替比夫定原发治疗失败率和耐药率也较拉米夫定组显著降低，安全性和耐受性较好，国内学者认为替比夫定的诞生为CHB的治疗提供新的手段[20]。, http://www.100md.com(陈南桂)
文章编号：1003-1383(2011)04-0499-03 中图分类号：R 512.63 文献标识码：A
doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.04.050
我国属乙型肝炎病毒(HBV)感染高流行区，2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，1~59岁一般人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)携带率为7.18%，其中相当一部分患者为慢性乙型肝炎(CHB)，每年有近30万患者死于HBV感染所致的相关疾病[1]，已经成为严重的社会和公共卫生问题。对如何合理治疗CHB患者，有关专家进行了积极的研究和探讨，其中规范的抗病毒治疗是关键。目前国内批准用于CHB抗病毒治疗的药物有:干扰素类(包括普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α)与核苷(酸)类似物(包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定)。现将近年CHB抗病毒治疗现状与展望综述如下。
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干扰素类的机体免疫应答干扰素是一类广谱抗病毒活性的蛋白质，具有抗病毒、抗增殖、抗肿瘤以及免疫调节活性作用[2]。干扰素治疗乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg )血清学转换率较高，耐药变异较少，近年来应用干扰素治疗CHB疗效较为肯定。有学者认为，CHB活动期时，机体免疫应答系统对HBV的免疫清除处于激活期，肝组织炎症活动明显，此时抗HBV治疗疗效更佳，经应用干扰素综合治疗后HBV DNA检测值下降更明显[3]。干扰素注射给药，治疗时要严格掌握适应证和禁忌证，密切注意不良反应的发生。目前临床应用的主要有普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α。普通干扰素α主要是通过诱导宿主产生细胞因子起作用，在多个环节抑制病毒复制。成年人普通干扰素α推荐剂量每次3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌内注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。对HBeAg阳性CHB患者应用普通干扰素α治疗48周，HBV DNA阴转率达37%，HBeAg血清转换率达18%[4]；对 HBeAg阴性的CHB患者，普通干扰素α疗程≥1年才能获得较好的疗效，持久应答率仅为10%~47%，一项研究建议24个月疗程可能会提高持久应答率[5]。聚乙二醇干扰素-α是普通干扰素α与聚乙二醇的结合物，可与细胞表面的特异性α受体结合，抑制细胞内的HBV复制。推荐剂量是每周180μg，皮下注射，疗程均1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。高胜利等[6]用聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎30例(治疗组)，对照组使用普通干扰素α，疗程均为48周，治疗组与对照组的HBeAg阴转率分别为60%、35%；HBV DNA阴转率分别为53%、29%；完全应答率分别为47%、23%。患者对聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗的耐受性良好，且治疗期间无严重的不良反应，聚乙二醇干扰素α-2a与干扰素α相比，患者依从性更强[7]。聚乙二醇干扰素-α的不良反应较普通干扰素轻，我国专家建议，对有抗病毒指征的年轻(包括青少年)、近年内期望生育、期望短时间内完成治疗、机体免疫清除反应较强(如病毒载量较低、丙氨酸氨基转移酶水平较高、肝脏炎症程度较重)的这些患者，应优先考虑推荐干扰素治疗，对其中有指征并有条件使用聚乙二醇干扰素-α的患者可优先考虑推荐选择[8]。
, 百拇医药
核苷(酸)类似物的临床应用及效果包括核苷类似物和核苷酸类似物，前者有拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定，后者有阿德福韦酯。此类药物作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。如治疗获得HBeAg血清学转换，可再继续治疗24～48周后停止治疗[9]。拉米夫定可抑制HBV的逆转录酶和病毒聚合酶，有效阻止病毒核酸的合成，是全球第一个治疗CHB的口服核苷类药物。我国于1999年1月批准拉米夫定用于治疗CHB，目前已积累了较丰富的经验，在控制病情进展、改善预后等方面疗效良好。拉米夫定每日顿服100mg，可明显抑制HBVDNA水平，治疗2周后几乎所有的病例HBV DNA载量曲线呈急速下降，HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高。朱玫等人[10]对拉米夫定治疗CHB出现血清转换的持续性研究表明，81例CHB患者，每天服用拉米夫定100mg，持续5年，历年累积的血清转换率依次为16.05%、19.75%、27.16%、28.40%和32.10%。拉米夫定在取得明显病毒学应答和血清学应答的同时，可以明显改善肝功能和纤维化病变，但在长期应用过程中出现因HBV聚合酶基因的变异而发生耐药现象，且随着用药时间的延长，耐药比例也会随之增加。阿德福韦酯是5-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环核苷类似物。阿德福韦酯口服后为肠黏膜细胞所吸收，并缓慢释放入血，在血液或组织器官中迅速被酯酶水解为阿德福韦，与三磷酸脱氧腺苷竞争，而抑制HBV的逆转录酶，导致HBV DNA链延长终止，发挥抗病毒作用。阿德福韦酯每日10mg顿服。有研究显示，对HBeAg阳性患者，应用阿德福韦酯1年，HBV DNA阴转率、ALT复常率及HBeAg血清转换率分别为21%、48%和12%[11]，继续应用至3年HBeAg血清转换率、HBV DNA转阴率分别为43%、56%。HBV DNA的阴转率与HBV DNA的定量多少有一定关系。据尚莉莉报告，予阿德福韦酯治疗CHB，治疗12个月时HBV DNA阴转率为50%，其中HBV DNA<107拷贝/ml的阴转率为66.7%，而>107拷贝/ml的阴转率为23.0%[12]。阿德福韦酯治疗HBeAg阴性的CHB患者，HBV DNA较治疗前显著下降，肝功能可得到改善[13]。另外，阿德福韦酯不但对野生HBV有效，而且对拉米夫定耐药的HBV病毒株也有显著的抑制作用。国内对应用阿德福韦酯治疗CHB重度患者的长期疗效观察结果表明，阿德福韦酯的长期疗效是可靠、稳定的，对重型肝炎及肝纤维化发展有阻断作用[14]。然而，据有关资料显示，长期服用阿德福韦酯可发生HBV耐药变异，耐药率在第1、2、3、4、5年分别为0%、3%、11%、18%及29%[15]。 恩替卡韦是一种环戊酰鸟苷类似物，在细胞内代谢为相应的三磷酸盐并掺入到HBV DNA中，对HBV的复制和表达产生显著的抑制作用。成人每日顿服0.5mg能有效抑制HBV DNA的复制，对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效。杨桂生等[16]将72例慢性乙型肝炎患者随机分为治疗组和对照组，治疗组予恩替卡韦每日0.5mg，对照组予拉米夫定每日100 mg，治疗48周时，血清HBVDNA水平比基线值平均下降分别为6.87%、5.38%；病毒应答率分别为67%、43%；ALT复常率分别为77%、67%。日本一项研究显示，用0.01mg 、0.1mg或0.5mg恩替卡韦治疗24周后的167名患者，继续服用0.5mg，治疗到3年时，其总体累积耐药率为3.3%，其中一开始就服用0.5 mg患者的3年累积耐药率为1.7%[17]。俎燕会等用恩替卡韦初始治疗慢性乙型肝炎患者51例144周，未见耐药发生，优于其他核苷(酸)类似物[18]。替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制HBV DNA聚合酶的作用，可迅速降低患者HBV载量。成人每日口服600mg，治疗52周时HBV DNA阴转率为61%，HBeAg转换率为31%，治疗1年时5%出现变异[19]。替比夫定尚能选择性地在YMDD位点变异，与拉米夫定存在交叉耐药，但变异率低；另外,替比夫定原发治疗失败率和耐药率也较拉米夫定组显著降低，安全性和耐受性较好，国内学者认为替比夫定的诞生为CHB的治疗提供新的手段[20]。, http://www.100md.com(陈南桂)