联机血液透析滤过对维持血液透析患者血TGF-β1、CRP的影响(2)
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3.观察指标 透析前和每月透析后采患者静脉血测定TGF-β1、CRP水平，TGF-β1检测使用ELISA方法(法国Diaclone公司试剂盒)，CRP检测在日本7060自动生化分析仪上进行。
4.统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差(-±s)表示，采用配对t检验和双变量相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1.各组透析前、后血TGF-β1、CRP水平的比较 各组维持血液透析患者血TGF-β1、CRP水平均高于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.01)； HDF组透析后血TGF-β1、CRP水平较透析前明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。
2.TGF-β1与CRP的相关分析 在HDF、HPD、CHP等各组中，患者血TGF-β1水平与血CRP水平均呈显著正相关(r= 0.838,P<0.01)。见封四图1。
讨 论
终末期肾病的一个显著特征是肾间质纤维化(renalinterstitialfibrosis，RIF)，RIF还是肾脏损害进行性发展的主要表现之一。前人的研究表明，TGF-β1在实验动物肾病模型和人的慢性肾脏疾病纤维化过程中起着至关重要的作用，防治肾小管间质纤维化进展的关键环节就是要拮抗细胞因子的不良作用。TGF-β1被认为是迄今为止可致肾间质纤维化的最强烈、最主要的细胞因子，主要分布在肾小管间质[1]。TGF-β1主要包括TGF-βs、活性素(activins)和骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)，属于一组调节细胞生长、分化、迁移和凋亡的超家族分子。在肾间质纤维化的发生过程中TGF-β1表达升高，并与多种原因引起的肾间质纤维化密切相关，TGF-β1可能是最有效的致纤维化因子，这是因为成纤维细胞和肌纤维母细胞的增多可引起TGF-β1的上调[2]。TGF-β1还可在肾脏疾病中诱导细胞外基质的蓄积，从而促进胶质在成纤维细胞中的形成，这是慢性肾脏疾病的一个标志，并与肾纤维化和慢性肾脏疾病有着密切的关系。通过阻断TGF-β1的信号传导通路，可以阻止肾纤维化的发生[3]。在肾纤维化过程中，抗TGF-β1血清的应用通过中和TGF-β1以减少 TGF-β1在细胞外基质中的特异性蓄积，同时TGF-β1在肾小球疾病及肾病患者的体内的表达也是上调的，因此认为TGF-β1及其受体的分泌增加是慢性肾脏疾病的标志之一[4]。
肾素-血管紧张素系统抑制剂在临床研究中已证实可以延缓肾脏慢性纤维化的进程，同时下调血清TGF-β1的表达[3]，提示下调TGF-β1可能是肾素-血管紧张素系统阻滞剂阻断肾纤维化的作用机制之一。甲苯吡啶酮属于抗纤维化新药，主要通过阻止TGF-β表达、减少炎性细胞浸润及抑制成纤维细胞增生，从而减少各器官中细胞外基质的沉积，达到抗纤维化的作用[5]。但值得注意的是，TGF-β常常是在疾病发生的早期出现表达，因此应当选择在疾病的早期应用甲苯吡啶酮，预防慢性纤维化的进一步发展。否则当一系列肾间质纤维化相关的细胞信号传导通路被TGF-β激活并形成复杂的网络状结构，同时全面启动了纤维化机制时，才应用抗纤维化药物则疗效差。因此寻找安全有效的途径以减少血循环中的TGF-β1水平对延缓肾脏慢性纤维化产生显得尤为重要。
目前临床上常用的血液净化方式对细胞因子水平的影响各有不同。有研究表明血液透析和腹膜透析后细胞因子水平升高。Hoffmannt等[6]在血液透析过程中的研究发现，黏附分子和细胞因子分泌增多，其机制可能与血液、透析器膜的接触及透析液中不明物质进入血液刺激等有关。而Schiffl等[7]研究认为，行腹膜透析患者其血细胞因子水平升高，原因是透析液在腹腔内引起局部反应而间接导致，并且通过改进透析液的配方及提高透析膜的生物相容性，虽可减轻以上不良反应，却不能降低患者透析后的细胞因子水平[8，9]，推测其机制可能是与腹膜透析对中分子物质的清除能力差有关。新近发展起来的高容量血液滤过(High-volume haemofiltration,HVHF)，主要是通过增加置换液输入量以提高对中、大分子物质的清除效率，可降低患者透析后的细胞因子水平[10]，但HVHF作为连续性肾脏替代治疗主要用于重症急性肾功能衰竭，价格昂贵，不适合广泛应用于尿毒症患者的治疗。
我们的研究表明，维持血液透析患者TGF-β1、CRP水平高于正常对照组，TGF-β1明显增加，这与吴永贵等[11]在研究不同透析膜对维持性血液透析患者外周血TGF-β1的影响中得出的结果一致。而HDF后可降低患者TGF-β1、CRP水平，说明HDF与HPD、CHP比较，能更有效地清除血细胞因子。但在下次透析前血TGF-β1有所回升，其机制可能与联机HDF直接清除细胞因子、排除产生细胞因子的诱导物、超滤液可部分抑制单核细胞产生细胞因子有关。
我们还证实了细胞因子TGF-β1与炎症标记物CRP之间有明显的正相关性，提示细胞因子在引起尿毒症患者病理生理改变、并发症发生的作用机制中，可能部分机制是通过介导炎症反应发生而发挥作用的。
综上所述，通过比较三种不同血液透析方式对细胞因子TGF-β1与炎症标记物CRP的清除效果，我们发现HDF较其他透析方式更安全有效，从而有利于减少尿毒症患者晚期并发症的发生及延缓其发展，是尿毒症患者的最佳透析方式，值得推广应用。
参考文献
[1]August P,Shanna V,Ding R,et al.Transforming growth factor beta and exeess Burden of renal disease[J].Trans AM Climatol Assoe,2009,120: 61-72.
[2]Zuo C,Xie XS,Qiu HY,et al.Astragalus mongholicusamelio rates fibrosis by modulating HGF and TGF-beta in rats with unilateralureteral obstruction[J].J Zhejiang Univ Sci B,2009,10(5): 380-390.
[3]Gaqliardini E,Beniqni A.Therapeutic potential of TGF-beta inhibition in chronic renal failure[J].Expert Opin biol Ther， 2007,7(3): 293-304.
[4]Bǒttinqer EP.TGF-beta in renal injury and disease[J].Semin Nephrol,2007,27(3):309-320.
[5]Cho ME,Kopp JB.Pirifenidone: an anti-fibrotic therapy for progressive kidney disease[J] ......
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