白介素—17在动脉粥样硬化中的作用及其机制研究概况(1)
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【关键词】 白介素17；Th17；动脉粥样硬化；炎症因子
文章编号：1003-1383(2013)01-0102-05 中图分类号：R541.4 文献标识码：A
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是由脂质诱发的慢性免疫炎性和纤维增生性的退行性病变，为当今严重危害我国人民健康的主要疾病，尽管现代医学发展迅速，动脉粥样硬化病因和防治的研究已从形态学和生化组成等方面转变为细胞分子水平上的研究，但因其发病隐匿且机制多而复杂，至今尚未明确。近年来AS的炎症和免疫学理论日益受到重视，其中新型CD4+T细胞亚群Th17细胞因分泌产生白介素17(IL17)而得名。最新的研究表明，Th17分泌产生的IL17在AS的发病中发挥了重要作用[1]。研究IL17的产生、功能、特征和信号传导以及它在AS中可能的作用和机制，进一步理解和阐明AS的发病机制，对于预防和治疗AS具有重要的意义。
一、IL17家族、受体及来源
1. IL17家族 白介素17的cDNA是从小鼠杂交瘤的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA8)中分离并被克隆[2]，与CTLA8有63%的同源性，同时与T淋巴细胞猿疱疹病毒(Herpesvirus saimiri)的开放阅读框架基因13(HVS13)编码的蛋白有57%的同源性[3]。人IL17为一种含有155个氨基酸的同源二聚体，编码基因定位在人染色体的6q12。IL17家族是一组具有较高同源性、在脊椎动物进化中高度保守的蛋白质，与已知的细胞因子均无明显同源性，已发现六个成员：IL17A、IL17B、IL17C、IL17D、IL17E(IL25)和IL17F，分别编码155aa～202aa，分子量为20～30 kDa。早期研究发现IL17在人成纤维细胞中能增强细胞内黏附分子(ICAM1)的表达，诱导非免疫细胞如成纤维细胞、内皮细胞分泌IL6、IL8和粒细胞集落刺激因子(GMCSF)，驱动T细胞的应答，对T细胞的活化起协同刺激作用。
2. IL17受体家族 迄今为止，IL17受体(IL17R)家族已发现五个成员：IL17RA～IL17RE，均为单跨膜域蛋白，具有保守的结构，包括胞外的类纤维结合素Ⅲ(fibronectinIIIlike)结构域和一个胞质内的SEF/IL17R(SEFIR)结构域。IL17RA是家族中唯一拥有TILL域和C/EBP激活域(CBAD)序列[4]的成员。其中TILL域为IL17RA功能所必需，它的缺失和点突变可以使IL17RA失去活性。IL17RA可能是一些IL17家族成员的共受体，包括IL17A/IL17A同源二聚体、IL17A/IL17F异质二聚体和IL17E。IL17RA广泛表达，其主要效应细胞则是内皮细胞、成纤维细胞和表皮细胞；IL17RB能结合IL17B与IL17E，它主要表达于各种内分泌组织及肾、肝、脑、Th2细胞；IL17RC是IL17A和IL17F的受体，和IL17RA一样，IL17RC在表皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和树突状细胞中都有表达；IL17RD又称SEF或IL17RLM，可与IL17RA结合，IL17RD的选择性剪切(Alternativesplicing)产物之一，可能抑制成纤维细胞生长因子(FGF)诱导受体酪氨酸激酶的活性；IL17RE表达于人的大脑、前列腺和胰腺，它的配体及其功能尚待研究。
3.IL17的来源与Th17 新型CD4+T细胞亚群Th17细胞，它因主要分泌产生IL17(或IL17A)而得名[5，6]，它还产生其它的白介素诸如IL17F、IL21、IL22。除来源于Th17外，后来研究发现IL17还可由其它细胞产生，包括CD8+T细胞、γδT细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞、LTi细胞和髓系细胞等。Th17的分化需要维甲酸相关的核孤儿受体(RORγt)，RORγt与其它转录因子协同诱导IL17表达。业已证明，IL23是诱导Th17分化的主要因子，RORγt可刺激IL21的产生和IL23受体的表达，IL23有扩增和稳定Th17的作用，而作为IL2家族成员之一的IL21，则是通过自分泌和旁分泌环路来增强Th17的分化[7]。在体外，Th17的诱导依赖于TGFβ和IL6(或IL21，鼠体内)，或依赖于IL1β(或IL23，在人体内)。它们可以激活RORγt的表达和信号转导、转录活化因子3(STAT3)的磷酸化。值得一提的是，IL17的功能并不等同于Th17。
二、IL17的生物学效应
IL17家族与多种疾病密切相关，它们可在不同类型的细胞和组织上表达，具有多效生物活性，除了参与宿主防御、肿瘤等疾病之外，还在一些慢性炎症性免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎症性肠病和银屑病等中发挥重要作用。作为一种诱导炎症强有力的细胞因子，IL17可刺激IL6、前列腺素E2(PGE2)的产生以提高局部环境炎症反应，增加局部组织IL8、MCP1、生长调节因子α (Groα)等[8]趋化因子的产生，促进招募单核细胞和中性粒细胞、上调中性粒细胞蛋白酶和髓过氧化物酶(MPO)等蛋白水解酶的活性。IL17能促进树突状细胞的成熟、增强抗原提细胞的抗原提呈能力，刺激造血细胞因子GCSF和GMCSF的产生，并促进这些髓系细胞的增殖发挥生物学功能 ......
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