骨桥蛋白在鼻咽癌发病遗传易感性中的研究进展(1)
【关键词】 鼻咽癌；骨桥蛋白；遗传易感性
中图分类号：R739.63 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.05.024
鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是一种上皮源性的头颈部恶性肿瘤，高发于我国南方及东南亚一带，是我国广东、广西、福建和湖南等地区最常见的恶性肿瘤之一，而且广西地区还有逐年升高的趋势。尽管近年来鼻咽癌诊治已取得了长足的进步，但其5年生存率仍徘徊在40%～60%，一个主要原因是人们对鼻咽癌发生发展的分子机制还不够了解，且鼻咽癌起病隐匿、早期淋巴结转移更是临床上的难题。骨桥蛋白(osteopontin，OPN)是近年新发现的与肿瘤发生、发展及转移密切相关的新基因，可能对肿瘤早期诊断和分子治疗具有重要的潜在价值，现就OPN在鼻咽癌发病遗传易感性中的研究进展综述如下。
1 鼻咽癌发病常见易感基因
, http://www.100md.com
传统的观点认为EB病毒感染、饮食和环境中的某些化学致癌物等是鼻咽癌的危险因素。然而，这些危险因素仅能解释部分鼻咽癌的发病原因。国内外学者联合对鼻咽癌的发病原因、易感性和癌变机制进行了广泛研究，认为鼻咽癌是在遗传易感背景下，由EBV感染、化学促癌物和/或致癌物等共同作用的过程[1，2]。迄今为止，已有3个全基因组关联分析(GWAS)研究[3～5]报道了与鼻咽癌发病相关的易感基因，这些易感基因包括免疫相关的HLA1类基因、DNA修复基因RAD51L1、细胞周期调节基因MDM2和TP53、细胞黏附和迁移基因MMP2等。值得注意的是，除了在中国大陆的GWAS研究[3]纳入的病例数超过1000例外，另外2项GWAS研究[4，5]纳入的病例数较少，分别为277例和111例，且他们所发现的易感基因并不完全相同。此外，一些大型的Meta分析研究还发现了与鼻咽癌发病有密切关系的基因突变，如IL18607C/A[6]、IL12B +1188 A/C[7]、TNFα308G/A[8]等。
除了验证单个基因对鼻咽癌发病的遗传易感性外，一些研究还使用基因环境、基因基因交互作用以及基因基因联合作用等方法，探讨了基因与其他因素共同促进鼻咽癌发病的机制。最近的一项研究[9]使用了鼻咽癌GWAS数据评估多个基因基因交互作用在鼻咽癌发病的作用，结果发现了一些基因基因交互作用与鼻咽癌发病相关，如CREB5内含子的 rs2237353与KIF2B上游566 kb处的rs1607979交互作用。还有研究[10]发现miR34b/c rs4938723和TP53 Arg72Pro的基因基因联合效应(rs4938723 CT/CC和TP53 CG/CC)可增加鼻咽癌发病的风险。另有研究[11]也发现了IL10A1082G与吸烟存在交互作用增加患鼻咽癌的风险。上述研究结果进一步证实了遗传和环境等因素可联合促进鼻咽癌的发病，因此，未来有关鼻咽癌易感基因的研究也应将遗传和环境等协同因素考虑进去，才能更全面地分析易感基因在鼻咽癌发病中的作用。
, 百拇医药
2 OPN的结构与功能
骨桥蛋白，也称为分泌卷曲蛋白(secreted phosphoprotein 1，SPP1)，是由破骨细胞、被激活的巨噬细胞、T细胞、肾以及血管平滑肌细胞等分泌的磷酸化糖蛋白，受多种激素、生长因子、肿瘤促进剂及原癌基因表达产物的调控。OPN特征性含有精氨酸甘氨酸天冬氨酸(ArgGlyAsp，简称RGD结构)的残基，具备多种生物学活性。人OPN基因定位于染色体4q13上，含7个外显子及6个内含子，其分子量在25～75 kDa之间。OPN分子一般由信号肽序列、7～10个连续Asp序列、RGD结构域、SVVYGLR和肝素结合结构域组成。细胞分泌的OPN通常有磷酸化和未磷酸化两种形式，磷酸化后的OPN主要通过依赖性RGD途径与细胞表面的整合素受体(如αvβ3、αvβ1、αvβ5)结合，而未磷酸化OPN则主要通过非依赖性RGD途径与某些CD44变异体(如 V6、V7)结合，介导多种细胞生理功能。近几年研究发现RGD结构对于OPN的黏附功能起着重要作用，C端的功能区与免疫逃逸有关，而N端的功能区与肿瘤播散有关。
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3 OPN在鼻咽癌及其他肿瘤发病中的遗传易感性
OPN可与癌基因、肿瘤抑制基因、生长因子类(HGF、TGF、IGF)、黏附分子类(Ecadherin、Eselection、ICAM1、整合素、CD44)、基质降解酶(MMP)、促血管生成因子(VEGF、ANG)等共同促进正常细胞获得自主增殖、逃逸细胞凋亡、无限自身复制、诱导血管生长和侵袭转移等能力，促使正常细胞向肿瘤细胞演变。
多项研究发现，结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌和胃癌等多种恶性肿瘤组织和患者血浆中都伴有OPN表达水平明显升高，且OPN的高表达与肿瘤恶性程度、转移程度呈正相关，且患者预后较差[12～15]。OPN在胃癌细胞BGC823(未分化)中表达水平低，MKN28(高分化)和SGC7901(中分化)中表达水平高[15]。研究还发现，OPN主要表达于鼻咽癌细胞的胞质内，其表达水平与患者年龄、性别无关，而与肿瘤大小、淋巴结转移和临床肿瘤分期相关[16]。有研究也发现，OPN在鼻咽癌组织中表达水平显著升高，在鼻咽癌细胞CNE1中表达水平低，在CNE2、C6661及SUNE1细胞中表达水平高，提示OPN对肿瘤细胞的作用具有组织和细胞特异性。有关OPN对肿瘤细胞作用机制的研究表明，OPN可通过肿瘤细胞表面的受体相互作用影响细胞功能。OPN与受体结合后，激活各种信号通路，从而改变细胞生物学行为，如细胞运动、生存、分化和黏附等。目前以OPN及其受体为作用靶点治疗肿瘤已得到了广泛研究。多个研究发现siRNA下调OPN表达可抑制癌细胞的生长、侵袭和转移[17～19]。体内外实验研究发现，采用RNA干扰技术抑制OPN基因表达，能明显削弱肿瘤细胞的生长及侵袭转移能力[20]。这些研究结果提示OPN在肿瘤诊治方面将有广阔的前景。, 百拇医药(王俊利等)
中图分类号：R739.63 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.05.024
鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是一种上皮源性的头颈部恶性肿瘤，高发于我国南方及东南亚一带，是我国广东、广西、福建和湖南等地区最常见的恶性肿瘤之一，而且广西地区还有逐年升高的趋势。尽管近年来鼻咽癌诊治已取得了长足的进步，但其5年生存率仍徘徊在40%～60%，一个主要原因是人们对鼻咽癌发生发展的分子机制还不够了解，且鼻咽癌起病隐匿、早期淋巴结转移更是临床上的难题。骨桥蛋白(osteopontin，OPN)是近年新发现的与肿瘤发生、发展及转移密切相关的新基因，可能对肿瘤早期诊断和分子治疗具有重要的潜在价值，现就OPN在鼻咽癌发病遗传易感性中的研究进展综述如下。
1 鼻咽癌发病常见易感基因
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传统的观点认为EB病毒感染、饮食和环境中的某些化学致癌物等是鼻咽癌的危险因素。然而，这些危险因素仅能解释部分鼻咽癌的发病原因。国内外学者联合对鼻咽癌的发病原因、易感性和癌变机制进行了广泛研究，认为鼻咽癌是在遗传易感背景下，由EBV感染、化学促癌物和/或致癌物等共同作用的过程[1，2]。迄今为止，已有3个全基因组关联分析(GWAS)研究[3～5]报道了与鼻咽癌发病相关的易感基因，这些易感基因包括免疫相关的HLA1类基因、DNA修复基因RAD51L1、细胞周期调节基因MDM2和TP53、细胞黏附和迁移基因MMP2等。值得注意的是，除了在中国大陆的GWAS研究[3]纳入的病例数超过1000例外，另外2项GWAS研究[4，5]纳入的病例数较少，分别为277例和111例，且他们所发现的易感基因并不完全相同。此外，一些大型的Meta分析研究还发现了与鼻咽癌发病有密切关系的基因突变，如IL18607C/A[6]、IL12B +1188 A/C[7]、TNFα308G/A[8]等。
除了验证单个基因对鼻咽癌发病的遗传易感性外，一些研究还使用基因环境、基因基因交互作用以及基因基因联合作用等方法，探讨了基因与其他因素共同促进鼻咽癌发病的机制。最近的一项研究[9]使用了鼻咽癌GWAS数据评估多个基因基因交互作用在鼻咽癌发病的作用，结果发现了一些基因基因交互作用与鼻咽癌发病相关，如CREB5内含子的 rs2237353与KIF2B上游566 kb处的rs1607979交互作用。还有研究[10]发现miR34b/c rs4938723和TP53 Arg72Pro的基因基因联合效应(rs4938723 CT/CC和TP53 CG/CC)可增加鼻咽癌发病的风险。另有研究[11]也发现了IL10A1082G与吸烟存在交互作用增加患鼻咽癌的风险。上述研究结果进一步证实了遗传和环境等因素可联合促进鼻咽癌的发病，因此，未来有关鼻咽癌易感基因的研究也应将遗传和环境等协同因素考虑进去，才能更全面地分析易感基因在鼻咽癌发病中的作用。
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2 OPN的结构与功能
骨桥蛋白，也称为分泌卷曲蛋白(secreted phosphoprotein 1，SPP1)，是由破骨细胞、被激活的巨噬细胞、T细胞、肾以及血管平滑肌细胞等分泌的磷酸化糖蛋白，受多种激素、生长因子、肿瘤促进剂及原癌基因表达产物的调控。OPN特征性含有精氨酸甘氨酸天冬氨酸(ArgGlyAsp，简称RGD结构)的残基，具备多种生物学活性。人OPN基因定位于染色体4q13上，含7个外显子及6个内含子，其分子量在25～75 kDa之间。OPN分子一般由信号肽序列、7～10个连续Asp序列、RGD结构域、SVVYGLR和肝素结合结构域组成。细胞分泌的OPN通常有磷酸化和未磷酸化两种形式，磷酸化后的OPN主要通过依赖性RGD途径与细胞表面的整合素受体(如αvβ3、αvβ1、αvβ5)结合，而未磷酸化OPN则主要通过非依赖性RGD途径与某些CD44变异体(如 V6、V7)结合，介导多种细胞生理功能。近几年研究发现RGD结构对于OPN的黏附功能起着重要作用，C端的功能区与免疫逃逸有关，而N端的功能区与肿瘤播散有关。
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3 OPN在鼻咽癌及其他肿瘤发病中的遗传易感性
OPN可与癌基因、肿瘤抑制基因、生长因子类(HGF、TGF、IGF)、黏附分子类(Ecadherin、Eselection、ICAM1、整合素、CD44)、基质降解酶(MMP)、促血管生成因子(VEGF、ANG)等共同促进正常细胞获得自主增殖、逃逸细胞凋亡、无限自身复制、诱导血管生长和侵袭转移等能力，促使正常细胞向肿瘤细胞演变。
多项研究发现，结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌和胃癌等多种恶性肿瘤组织和患者血浆中都伴有OPN表达水平明显升高，且OPN的高表达与肿瘤恶性程度、转移程度呈正相关，且患者预后较差[12～15]。OPN在胃癌细胞BGC823(未分化)中表达水平低，MKN28(高分化)和SGC7901(中分化)中表达水平高[15]。研究还发现，OPN主要表达于鼻咽癌细胞的胞质内，其表达水平与患者年龄、性别无关，而与肿瘤大小、淋巴结转移和临床肿瘤分期相关[16]。有研究也发现，OPN在鼻咽癌组织中表达水平显著升高，在鼻咽癌细胞CNE1中表达水平低，在CNE2、C6661及SUNE1细胞中表达水平高，提示OPN对肿瘤细胞的作用具有组织和细胞特异性。有关OPN对肿瘤细胞作用机制的研究表明，OPN可通过肿瘤细胞表面的受体相互作用影响细胞功能。OPN与受体结合后，激活各种信号通路，从而改变细胞生物学行为，如细胞运动、生存、分化和黏附等。目前以OPN及其受体为作用靶点治疗肿瘤已得到了广泛研究。多个研究发现siRNA下调OPN表达可抑制癌细胞的生长、侵袭和转移[17～19]。体内外实验研究发现，采用RNA干扰技术抑制OPN基因表达，能明显削弱肿瘤细胞的生长及侵袭转移能力[20]。这些研究结果提示OPN在肿瘤诊治方面将有广阔的前景。, 百拇医药(王俊利等)