结核感染与机体免疫反应机制研究进展(1)
【关键词】 结核;免疫;吞噬细胞;辅助性T细胞;调节性T细胞
中图分类号：R52;R392 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.03.015
根据2017年全球结核病报告显示[1]，结核感染排名感染病原致死率的第九位，全球约有130万人死于结核病，结核新发病例1040万例，其中男性占65%，女性占35%，儿童占10%。新发病例中约60%出现在印度、中国、印度尼西亚、尼日利亚、巴基斯坦和南非。随着人类免疫缺陷病毒感染、滥用抗生素和免疫抑制剂的使用，2017年全球结核菌耐药范围进一步扩大，有60万例新发病例为利福平耐药，且有48万例新发生的多重耐药性肺结核(multidrug-resistant TB，MDR-TB)病例[2]。这些耐药病例中近一半(47%)发生在印度、中国和俄罗斯。我国作为人口大国，结核感染率一直居高不下。因此，对机体免疫状态与结核杆菌感染间相互作用的进一步明确，对于结核的防控意义重大。人体被结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)感染后通常会出现以下三种情况：约5%的感染者能够彻底清除自身体内的MTB，5%～10%的感染者可发展为结核病患者，90%感染者发展为潜伏患者，长期带菌，自身无症状但也无法彻底清除病原体。其中发展为有临床症状的结核病患者人数仅占结核感染总人数的5%～10%[3]，这说明了机体被MTB感染时，MTB毒力和入侵数量是影响结核感染进展的主要因素之一，而被MTB感染时机体的自身免疫状态则是另一主要因素。结核杆菌侵入机体后，由固有免疫细胞如自然杀伤细胞(NK)、吞噬细胞等首先反应，启动免疫反应机制，然后适应性免疫启动，共同完成免疫防御。现就机体感染结核杆菌后的免疫机制作一综述。
1 固有免疫
固有免疫系统作为机体抵御外来病原体的第一道防线，主要由免疫分子、固有免疫细胞及相关组织屏障共同组成，它们可以在MTB感染早期对病原体进行非特异性清除[4]。免疫反应期间各种免疫细胞，例如NK细胞、巨噬细胞、γδT细胞、树突状细胞和中性粒细胞等共同参与MTB的识别与杀伤，同时激活一系列固有免疫和获得性免疫反应共同抵抗结核杆菌入侵。对于组织屏障及固有免疫分子限于篇幅不做细述，仅对免疫细胞做部分综述。
1.1 吞噬细胞
主要有两种类型，一种即小吞噬细胞，主要为中性粒细胞;一种即大吞噬细胞，主要为单核细胞和巨噬细胞，共同构成了单核-吞噬细胞系统。存于肺部的单核细胞被称为肺泡巨噬细胞，其以强大的吞噬、杀菌能力在结核病的保护性免疫应答中发挥着重要的作用[5]。巨噬细胞在机体抗结核感染过程中发挥着重要作用，它们既参与对结核杆菌的识别与吞噬，又介导和启动获得性免疫反应。进入肺部的结核杆菌，若在其与宿主细胞结合并增殖之前就被中性粒细胞及肺泡巨噬细胞吞噬消灭，那么机体并不会发生结核感染[6]。所以，吞噬细胞在机体抗结核免疫过程中起到了至关重要的作用。
1.2 中性粒细胞
结核杆菌进入人体并被识别后，中性粒细胞会迅速赶到感染部位[7]，活化并分泌出大量趨化因子，包括白细胞介素、生长调节致癌基因α、γ干扰素诱导单核因子、γ干扰素诱导蛋白10、干扰素诱导T细胞α趋化因子、单核细胞趋化蛋白、巨噬细胞炎性蛋白1α等[8]。这些趋化因子可定向趋化多种免疫细胞，包括Th1细胞、Th17细胞、中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞、NK细胞、抗原呈递细胞等，而且，由中性粒细胞分泌的趋化因子能进一步放大其对同类细胞的招募作用。Dallenga等学者[9]的研究提示，MTB感染的初期，结核杆菌的清除可通过中性粒细胞吞噬并杀灭的方式完成。而徐晓萌等[10]的研究提示，中性粒细胞可能参与感染后免疫组织损伤及MTB慢性感染的免疫活化过程。
1.3 自然杀伤细胞
NK细胞作为固有免疫细胞，具有强大的细胞溶解能力，在抵抗MTB感染过程中发挥着重要的作用[11]。机体感染结核杆菌后，NK细胞快速响应，由于其激活不受MHC限制，也不受限于抗体，可以通过细胞毒作用，直接对细胞内外的MTB进行杀伤[12]。NK细胞还能通过分泌IFN-γ等细胞因子来介导CD8+T细胞等效应细胞的反应。Travar等[13]的研究证实，IFN-γ是由NK细胞分泌的主要效应因子，可通过激活单核-巨噬细胞系统，参与结核分枝杆菌感染后的肉芽组织形成，有助于结核感染的控制。NK细胞能通过分泌细胞因子有效调节γδT细胞，参与机体抗结核感染，但当前对于NK细胞在结核感染患者外周血中数量变化的结果尚有争议。有研究报道，结核患者外周血中NK细胞的比例明显低于对照组[14]。而其他研究结果则表明，结核患者外周血中NK细胞数量与对照组无明显差异[15]。
1.4 γT细胞
γT细胞可根据链的类型不同，分为γ1与γ2两种亚型。其中γ1亚型主要存在于黏膜与皮下，参与呼吸道和肠道黏膜免疫，而γ2主要存在于血循环系统中，在机体抗感染、肿瘤及自身免疫调节中均发挥着重要作用[16]。γT细胞在识别结核杆菌后可被激活，活化后通过分泌IL-17、IFN-γ及TNF-α等细胞因子发挥抗结核免疫作用，也可通过穿孔素-颗粒酶通路直接导致靶细胞裂解，或介导Fas-Fas1、IFN-γ通路导致靶细胞凋亡[17]。
2 适应性免疫
适应性免疫包括体液免疫和细胞免疫，由B细胞介导的称之为体液免疫，由T细胞介导的称之为细胞免疫。
2.1 体液免疫
体液免疫是指B细胞受到抗原刺激后分化增殖，成为浆细胞并合成分泌各类抗体发挥其生物学效应的特异性免疫应答[18]。体液免疫在机体抗结核免疫中发挥着重要作用，当前已经发现多种结核杆菌抗原可刺激机体产生相应抗体，如Ag85复合物、热休克蛋白、至阿拉伯甘露糖蛋白等。近期研究证明[19]，机体针对MTB产生的特异性抗体可抑制病原复制、中和毒素、增强抗体依赖性细胞毒作用、提高巨噬细胞及中性粒细胞的灭菌作用，从而保障机体抗结核感染免疫的正常进行。, 百拇医药(杨峻 何永玲 唐文军 王凤 王艳霞)
中图分类号：R52;R392 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.03.015
根据2017年全球结核病报告显示[1]，结核感染排名感染病原致死率的第九位，全球约有130万人死于结核病，结核新发病例1040万例，其中男性占65%，女性占35%，儿童占10%。新发病例中约60%出现在印度、中国、印度尼西亚、尼日利亚、巴基斯坦和南非。随着人类免疫缺陷病毒感染、滥用抗生素和免疫抑制剂的使用，2017年全球结核菌耐药范围进一步扩大，有60万例新发病例为利福平耐药，且有48万例新发生的多重耐药性肺结核(multidrug-resistant TB，MDR-TB)病例[2]。这些耐药病例中近一半(47%)发生在印度、中国和俄罗斯。我国作为人口大国，结核感染率一直居高不下。因此，对机体免疫状态与结核杆菌感染间相互作用的进一步明确，对于结核的防控意义重大。人体被结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)感染后通常会出现以下三种情况：约5%的感染者能够彻底清除自身体内的MTB，5%～10%的感染者可发展为结核病患者，90%感染者发展为潜伏患者，长期带菌，自身无症状但也无法彻底清除病原体。其中发展为有临床症状的结核病患者人数仅占结核感染总人数的5%～10%[3]，这说明了机体被MTB感染时，MTB毒力和入侵数量是影响结核感染进展的主要因素之一，而被MTB感染时机体的自身免疫状态则是另一主要因素。结核杆菌侵入机体后，由固有免疫细胞如自然杀伤细胞(NK)、吞噬细胞等首先反应，启动免疫反应机制，然后适应性免疫启动，共同完成免疫防御。现就机体感染结核杆菌后的免疫机制作一综述。
1 固有免疫
固有免疫系统作为机体抵御外来病原体的第一道防线，主要由免疫分子、固有免疫细胞及相关组织屏障共同组成，它们可以在MTB感染早期对病原体进行非特异性清除[4]。免疫反应期间各种免疫细胞，例如NK细胞、巨噬细胞、γδT细胞、树突状细胞和中性粒细胞等共同参与MTB的识别与杀伤，同时激活一系列固有免疫和获得性免疫反应共同抵抗结核杆菌入侵。对于组织屏障及固有免疫分子限于篇幅不做细述，仅对免疫细胞做部分综述。
1.1 吞噬细胞
主要有两种类型，一种即小吞噬细胞，主要为中性粒细胞;一种即大吞噬细胞，主要为单核细胞和巨噬细胞，共同构成了单核-吞噬细胞系统。存于肺部的单核细胞被称为肺泡巨噬细胞，其以强大的吞噬、杀菌能力在结核病的保护性免疫应答中发挥着重要的作用[5]。巨噬细胞在机体抗结核感染过程中发挥着重要作用，它们既参与对结核杆菌的识别与吞噬，又介导和启动获得性免疫反应。进入肺部的结核杆菌，若在其与宿主细胞结合并增殖之前就被中性粒细胞及肺泡巨噬细胞吞噬消灭，那么机体并不会发生结核感染[6]。所以，吞噬细胞在机体抗结核免疫过程中起到了至关重要的作用。
1.2 中性粒细胞
结核杆菌进入人体并被识别后，中性粒细胞会迅速赶到感染部位[7]，活化并分泌出大量趨化因子，包括白细胞介素、生长调节致癌基因α、γ干扰素诱导单核因子、γ干扰素诱导蛋白10、干扰素诱导T细胞α趋化因子、单核细胞趋化蛋白、巨噬细胞炎性蛋白1α等[8]。这些趋化因子可定向趋化多种免疫细胞，包括Th1细胞、Th17细胞、中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞、NK细胞、抗原呈递细胞等，而且，由中性粒细胞分泌的趋化因子能进一步放大其对同类细胞的招募作用。Dallenga等学者[9]的研究提示，MTB感染的初期，结核杆菌的清除可通过中性粒细胞吞噬并杀灭的方式完成。而徐晓萌等[10]的研究提示，中性粒细胞可能参与感染后免疫组织损伤及MTB慢性感染的免疫活化过程。
1.3 自然杀伤细胞
NK细胞作为固有免疫细胞，具有强大的细胞溶解能力，在抵抗MTB感染过程中发挥着重要的作用[11]。机体感染结核杆菌后，NK细胞快速响应，由于其激活不受MHC限制，也不受限于抗体，可以通过细胞毒作用，直接对细胞内外的MTB进行杀伤[12]。NK细胞还能通过分泌IFN-γ等细胞因子来介导CD8+T细胞等效应细胞的反应。Travar等[13]的研究证实，IFN-γ是由NK细胞分泌的主要效应因子，可通过激活单核-巨噬细胞系统，参与结核分枝杆菌感染后的肉芽组织形成，有助于结核感染的控制。NK细胞能通过分泌细胞因子有效调节γδT细胞，参与机体抗结核感染，但当前对于NK细胞在结核感染患者外周血中数量变化的结果尚有争议。有研究报道，结核患者外周血中NK细胞的比例明显低于对照组[14]。而其他研究结果则表明，结核患者外周血中NK细胞数量与对照组无明显差异[15]。
1.4 γT细胞
γT细胞可根据链的类型不同，分为γ1与γ2两种亚型。其中γ1亚型主要存在于黏膜与皮下，参与呼吸道和肠道黏膜免疫，而γ2主要存在于血循环系统中，在机体抗感染、肿瘤及自身免疫调节中均发挥着重要作用[16]。γT细胞在识别结核杆菌后可被激活，活化后通过分泌IL-17、IFN-γ及TNF-α等细胞因子发挥抗结核免疫作用，也可通过穿孔素-颗粒酶通路直接导致靶细胞裂解，或介导Fas-Fas1、IFN-γ通路导致靶细胞凋亡[17]。
2 适应性免疫
适应性免疫包括体液免疫和细胞免疫，由B细胞介导的称之为体液免疫，由T细胞介导的称之为细胞免疫。
2.1 体液免疫
体液免疫是指B细胞受到抗原刺激后分化增殖，成为浆细胞并合成分泌各类抗体发挥其生物学效应的特异性免疫应答[18]。体液免疫在机体抗结核免疫中发挥着重要作用，当前已经发现多种结核杆菌抗原可刺激机体产生相应抗体，如Ag85复合物、热休克蛋白、至阿拉伯甘露糖蛋白等。近期研究证明[19]，机体针对MTB产生的特异性抗体可抑制病原复制、中和毒素、增强抗体依赖性细胞毒作用、提高巨噬细胞及中性粒细胞的灭菌作用，从而保障机体抗结核感染免疫的正常进行。, 百拇医药(杨峻 何永玲 唐文军 王凤 王艳霞)