1.4 自噬功能失调

    自噬是真核生物内一种保守的控制细胞蛋白或细胞器降解过程的细胞途径。随着自噬研究的深入，学者们发现正常的足细胞内也保持着较高的自噬水平，以维持足细胞结构、功能的稳定性，在DN病理条件下，足细胞的自噬水平受到抑制，足细胞稳态被破坏。Tagawa等[13]特异性敲除小鼠足细胞自噬相关基因ATG5/ATG7基因后以高脂饮食喂养，发现2个月内小鼠表现出轻度肾小球损伤，6个月后出现肾衰竭;超微结构发现足细胞中有异常形态的溶酶体大量累积。此外，用患有糖尿病和大量蛋白尿患者的血清刺激培养的足细胞会损害自噬，溶酶体功能障碍，导致足细胞凋亡。这些结果首次表明自噬参与了DN的发病机制，其在维持糖尿病状态下足细胞的溶酶体稳态中起着关键作用，自噬功能的损伤导致足细胞的丢失。目前已知细胞主要通过雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路和AMPK信号通路调控自噬。Cinà等[14]在人体外足细胞使用mTOR抑制剂后，发现自噬体标记蛋白LC3、自噬体、自噬细胞及受损线粒体大量沉积在细胞浆内，表明mTOR活性过度降低可损伤足细胞。然而，在人和小鼠DN模型中均发现，mTOR活性过度激活也伴有足细胞损伤[15]。在STZ诱导的DN小鼠中 ......