韦积华 周海东

    【关键词】 ?糖尿病足溃疡;信号通路;Nocth;PI3K-Akt-mTOR;JNK/NF-κB/NLRP3炎症小体

    中图分类号： R587.2? ?文献标志码： A? ?DOI： 10.3969/j.issn.1003-1383.2021.08.013

    糖尿病是一种慢性代谢性疾病，严重危害全人类的身心健康。最新研究发现，2019年全球有463亿糖尿病患者，有超过400万人死因归于糖尿病，是全球第九大死因;预计到2045年全球约有近7亿糖尿病人口，而这大部分来源于发展中国家，我国占到世界第一[1]。由于各种复杂的机制，糖尿病患者易出现外周神经病变和周围血管病变，继而发生感染导致无法愈合的糖尿病足溃疡[2](diabetic foot ulcer，DFU)。DFU是糖尿病常见且严重的并发症，治疗十分困难。传统的DFU治疗主要为控制血糖、改善循环、抗感染等对症支持治疗，不仅治疗费用大、疗效差，且致残、致死率高，给患者造成极差的生活体验，也给家庭、社会和国家造成沉重的负担，是国家医疗健康的一项重大挑战[3]。因此，进一步研究DFU愈合机制，降低DFU的发生率、死亡率成为广大医务工作者的首要任务。国内学者研究发现[4～6]，Nocth信号通路、PI3K-Akt-mTOR(磷脂酰肌醇4，5-二磷酸 3-激酶、蛋白激酶B和哺乳动物雷帕霉素靶点共同构成)、NF-κB/NLRP3(核因子-kB、包含NACHT-LRR-PYD结构域的蛋白3)炎症小体等信号通路与糖尿病足溃疡愈合密切相关。现从以上几个通路分别阐述DFU愈合机制的研究进展，以期为临床治疗DFU提供理论依据。

    1 Nocth信号通路

    经典的Notch通路由以下几部分组成：①Notch受体，包含Notch(1-4)、胞外区(NEC)、跨膜区(TM);②配体，包括(Jagged 1-2 和Delta-like 1， 3， 4);③CSL蛋白;④其他效应物和Notch调节分子。Notch的活化主要是细胞膜上的Notch受体与配体相互识别并结合，经过相关酶作用后释放出有活性的蛋白片段后而激活，并且在此区域再经过两次裂解，释放活化形式(ICN)，ICN移动至细胞核与CSL蛋白结合形成复合物，发挥Notch靶基因的转录功能[7]。KIMBALL等人[8]的研究发现，Notch信号通路与胚胎发育具有很大的相关性，参与和维持生物细胞的稳定性，并且Notch信号通过血管生成、细胞迁移和炎症的正调节参与正常伤口愈合。在早期，糖尿病小鼠皮肤溃疡处的Notch及下游靶基因Hes1和Hey1少量增加 ......