黄伟 卢珮 宁贻崇

    【关键词】 阿帕替尼;消化道;肿瘤;机制

    中图分类号：R735? 文献标志码：A? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.10.010

    消化道肿瘤是原发于消化道的一大类良性和恶性肿瘤的总称，常见的有肝癌、胃癌、结直肠癌、胆管癌、胆囊癌、食管癌、胰腺癌[1]。消化道肿瘤的发生与生活习惯、日常饮食、遗传或基因突变、基因的转录表达失调紧密相关[2～3]。根据不同的部位癌症表现出各种各样的症状，如吞咽困难、胃痛、消瘦、上腹部及背部疼痛、腹胀、肠道梗阻、便血等[4～6]。消化道肿瘤的发生给患者带来了沉重的经济和心理负担，极度降低了患者及其家属的生活质量。研究发掘治疗肿瘤靶点以及开发靶向治疗抑制剂可有效治疗消化道肿瘤，并能改善患者生活质量。研究消化道肿瘤发生发展的分子机制，寻找有效的治疗靶点以及高效的靶向药物，成了科学问题。因此，综述酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼在消化道肿瘤中的作用机制，有可能为进一步深入阐明阿帕替尼在消化道肿瘤中的分子作用机制提供新的研究思路。

    1 阿帕替尼在各种消化道肿瘤中的分子机制

    阿帕替尼通过抑制血管内表皮生长因子受体2(VEGFR-2)的活性进而抑制 VEGF 诱导的细胞增殖，上皮间质转换和降低肿瘤微血管密度，从而抑制肿瘤的发生發展[7～8]。目前VEGFR TKI主要有Bevacizumab、Sorafenib、Axitinib、Sunitinib、 Cediranib、Vandetanib、Ramucirumab、Linifanib、Apatinib，临床使用结果表明无进展生存(progress free survival，PFS)延长[9～13]。阿帕替尼是一种多靶点抗血管生成的酪氨酸激酶受体抑制小分子，抑制 VEGFR、PDGFR、 C-Kit 和 C-SRC等的活性[7，14～15]，通过竞争性结合 VEGFR 阻滞VEGF 与其结合，抑制其磷酸化，降低细胞外信号调节激酶的磷酸化水平，从而遏制肿瘤生成血管，避免肿瘤获取营养物质，以此控制癌症的发生发展。酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼作为靶向治疗药物中重要的一员，主要用于治疗晚期胃癌或胃-食管结合部腺癌。一项meta分析纳入7项试验的946名患者，结果显示化疗联合靶向治疗较单独化疗的患者达到更高的客观缓解率(objective response rate，ORR)，但PFS、总生存期(overall survival，OS)差异无统计学意义。胆管癌分子突变主要包括：VEGF、EGFR、KRAS、TP53、HER2等 ......