Rad51与癌症(2)
2.2 Rad51与肺癌
DNA损伤修复机制与非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)的关系及其在个体化治疗中的作用是近年来研究的热点，研究表明Rad51异常表达与NSCLC发生发展密切相关，而且是NSCLC独立的预后因子。Qiao等[22]用免疫组织芯片技术检测了Rad51在NSCLC中的表达情况，结果发现NSCLC中29.4%存在高表达，Rad51水平高的病人中位生存年龄显著降低。多元统计分析发现Rad51的表达、肿瘤的分化、临床分期及淋巴结转移情况都是NSCLC预后的独立标志。高水平Rad51的表达降低NSCLC病人生存期可能与增加了肿瘤的耐受、抗凋亡及对放化疗拮抗有关。Takenaka等[23]研究发现，Rad51在NSCLC中的阳性表达率达41%，Rad51的阳性表达与NSCLC的组织学类型及分化密切相关。乔贵宾等[24]在高通量的NSCLC组织芯片中用免疫组化方法检测Rad51表达情况，约29.4%(100/340)的NSCLC表现为Rad51蛋白高表达。单因素分析表明，Rad51表达状态与NSCLC术后生存时间密切相关，在Rad51高表达组5年生存率24.9%，Rad51低表达组5年生存率50.3%，Rad51低表达的NSCLC患者术后生存期明显高于Rad51高表达患者，两组间差异有统计学意义(P<0.001)；分层分析表明，Rad51表达状态对NSCLC患者术后生存时间的影响与病理类型无关，与I-III期患者术后生存时间密切相关，但对IV期患者无预后意义；多因素生存分析表明，Rad51表达状态、N分期、临床分期和肿瘤细胞分化程度是NSCLC患者完全手术切除后独立的预后因子。因此，检测Rad51表达可有效预测NSCLC患者术后的生存情况，对NSCLC的术前评估、术后和治疗策略的制定方面具有重要意义。Nogueira等[25]研究发现，Rad51基因5，端的1个SNP与NSCLC的预后相关，联合使用铂类/紫杉烷类/吉西他滨化疗后，具有“C”等位基因的基因型与其它基因型相比，中位生存率显著增高。Chuang等[26]发现，在缺乏内源性Rad51的细胞中，3，4-苯并芘(B[a]P)诱发的细胞毒性作用及突变明显增强了。有类似的研究报道，埃罗替尼、吉非替尼等酪氨酸激酶抑制剂，通过灭活mkk1/2-ERK1/2通路来降低Rad51蛋白及没mRNA水平以对NSCLC起到毒性作用。因Rad51蛋白保护肺癌细胞免遭EGFR抑制剂及其它化疗药物的联合细胞毒作用，抑制Rad51的表达可能是改善肺癌耐药性的新途径[27]。
, 百拇医药
2.3 Rad51与乳腺癌
研究表明，DNA损伤后双链DNA重组修复的低保真度是乳腺癌发生的关键。目前有关Rad51基因135G/C单核苷酸多态性的研究报道较多。早期研究发现，在Rad51基因5，端非翻译区的1个核苷酸多态性与乳腺癌的患者病危险性相关，最近也有学者证实了这一点[28]。Blasiak等研究发现绝经后妇女Rad51基因的多态性与乳腺癌的组织学分级及淋巴结转移无关，与Romanowicz-Makowska等的研究结论一致[29]。因此他们认为Rad51的G/C多态性与乳腺癌的发生相关而与其发展可能无明显关系。早期研究报道，在肿瘤抑制蛋白BRCA1缺失的条件下，野生型Rad51的过表达与非家族性浸润性导管癌的组织学分级有关，这表明Rad51对乳腺的发展有重要意义。有学者研究Rad51基因135G/CSNP与家族性乳腺癌的关系，在携带BRCA2基因突变同时又携带Rad51-135C等位基因者，患乳腺癌的风险显著增加了，而与是否携带BRCA1突变基因无关。Antoniou等[30]也对Rad51基因135G-C单核苷酸多态性进行了研究，发现在携带BRCA2而非BRCC1基因突变者中，Rad51CC纯合子而不是杂合子增加了乳腺癌的患病风险。他们还发现135G/C突变影响了Rad51基因5，端非翻译区的剪接。因此推断BRCA基因突变后，Rad51基因通过5，端非翻译区1个的SNP来升高Rad51蛋白水平，从而弥补HR基因突变造成的HR缺陷。Rad51的其它特征及相关基因或蛋白与乳腺癌的关系也有研究。Lose等[31]观察家族性乳腺癌病人编码Rad51基因的9个外显子的突变情况，结果9个外显子都未发生突变，他们用单核苷酸引物扩增分析并没有发现家族性乳腺癌患者淋巴母细胞系在Rad51的表达中有任何等位基因特异性改变，他们认为Rad51不是预测家族性乳腺癌患病危险的主要基因。Nowacka-Zawisza等[32]用微卫星法分析Rad51、BRCA1、BRCA2基因染色体区的二核苷酸多态性，结果发现在Rad51区含(CA)(17)或(CA)(19)等位基因有基因型与低乳腺癌患病危险相关；而在BRCA2含(CA)(17)或(CA)(19)等到位基因的基因型与高乳腺癌患病危险相关。在后续研究中发现等研究发现，Rad51基因区杂合性缺失(LOH)率为29%-46%，BRCA2为38%-43%，且两者的LOH似乎都与雌性激素受体的表达及淋巴结的转移相关[33]。最近，Krupa等对Rad51基因135G/C及XRCC3基因Thr241Met多态性进行了研究，单独研究这两者的多态性与乳腺癌的发生、肿瘤的大小、类型、分级及ER、PR的表达无关联[34]。然而，Rad51基因135G/C与XRCC3基因Thr241Met联合基因型降低了乳腺癌的发病危险。另外，Soderlind等[35]报道BRCA1、BRCA2、Rad51复合物是乳腺癌预后的独立预测指标。对于早期乳腺癌，这个复合物的低表达是预后差的标志，但提示对放射治疗效果好。因此，大多数数据表明Rad51与乳腺癌的关系密切。
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2.4 Rad51与卵巢癌
目前已发现XRCC2、XRCC3、BRCA1和BRCA2等基因或蛋白与卵巢癌的发生发展相关。早期研究报道表明，携带BBCA1的卵巢癌和乳腺癌患者与非患者相比，Rad51-135C的频率相近，而且与患者的年龄无关。在BRCA2携带中，Rad51-135C增加了卵巢癌和乳腺癌的患病危险。另有学者研究Rad51基因5，端非翻译区G/C单核苷酸多态性，发现在BRCA1/2携带者中，“C”等位基因可能与卵巢癌的患病危险降低及乳腺癌的患病危险增加有关。Hasselbach等[36]发现，在携带BRCA2突变者中，Rad51的多态性位点似乎增加了其患者卵巢癌和(或)乳腺癌的危险性。Jakubowska等研究了Rad51基因G/C多态性在BRCA1突变携带者的波兰女性乳腺癌和卵巢癌中的作用，结果发现基因“C”等位基因的妇性妇只具有“G”等位基因的妇性患卵巢癌和(或)乳腺癌的危险性降低了2倍。表明在BRCA1突变的情况下，Rad51“C”等位基因是恶性肿瘤的一个重要的危险修饰因素。另外他们还发现BRCA1突变位点并不影响RAD51“C”等位基因的作用，提示这种多态性在BRCA1携带者中可预防疾病，Rad51“C”等位基因可能保护携带BRCA1突变者不易患卵巢癌和乳腺癌。
, 百拇医药
2.5Rad51与结肠癌
结肠癌的发生、发展是一个多基因、多因素参与的复杂过程，它们间的协同或拮抗最终影响结肠癌的生物学进程及结局。Wisniewska-Jarosinska等[37]在直肠癌中的研究发现，直肠癌的发生与Rad51基因135G/C突变有关。Galamb等[38]发现，在结直肠腺癌中Rad51、Rad52的RNA水平下降，而EGFR的RNA水平升高。申帅等[39]研究发现，在结肠癌组织和癌旁组织中Rad51均有表达，且有明显差异，在各个临床病理因素中，性别、年龄、肿瘤长径内各阶段组间的表达率差异并无显著性，而Rad51在分化阶段组间的表达率差异均有统计意义，Rad51与结肠癌中的表达与临床分期、病理分级和淋巴结转移密切相关。因此，以Rad51作为靶点，利用基因治疗技术与蛋白组学相结合，可以使肿瘤对化疗敏感，提高治愈率，有可能发展成为肿瘤治疗的新方法。, 百拇医药(罗胜权(综述) 刘庚勋(审校))
DNA损伤修复机制与非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)的关系及其在个体化治疗中的作用是近年来研究的热点，研究表明Rad51异常表达与NSCLC发生发展密切相关，而且是NSCLC独立的预后因子。Qiao等[22]用免疫组织芯片技术检测了Rad51在NSCLC中的表达情况，结果发现NSCLC中29.4%存在高表达，Rad51水平高的病人中位生存年龄显著降低。多元统计分析发现Rad51的表达、肿瘤的分化、临床分期及淋巴结转移情况都是NSCLC预后的独立标志。高水平Rad51的表达降低NSCLC病人生存期可能与增加了肿瘤的耐受、抗凋亡及对放化疗拮抗有关。Takenaka等[23]研究发现，Rad51在NSCLC中的阳性表达率达41%，Rad51的阳性表达与NSCLC的组织学类型及分化密切相关。乔贵宾等[24]在高通量的NSCLC组织芯片中用免疫组化方法检测Rad51表达情况，约29.4%(100/340)的NSCLC表现为Rad51蛋白高表达。单因素分析表明，Rad51表达状态与NSCLC术后生存时间密切相关，在Rad51高表达组5年生存率24.9%，Rad51低表达组5年生存率50.3%，Rad51低表达的NSCLC患者术后生存期明显高于Rad51高表达患者，两组间差异有统计学意义(P<0.001)；分层分析表明，Rad51表达状态对NSCLC患者术后生存时间的影响与病理类型无关，与I-III期患者术后生存时间密切相关，但对IV期患者无预后意义；多因素生存分析表明，Rad51表达状态、N分期、临床分期和肿瘤细胞分化程度是NSCLC患者完全手术切除后独立的预后因子。因此，检测Rad51表达可有效预测NSCLC患者术后的生存情况，对NSCLC的术前评估、术后和治疗策略的制定方面具有重要意义。Nogueira等[25]研究发现，Rad51基因5，端的1个SNP与NSCLC的预后相关，联合使用铂类/紫杉烷类/吉西他滨化疗后，具有“C”等位基因的基因型与其它基因型相比，中位生存率显著增高。Chuang等[26]发现，在缺乏内源性Rad51的细胞中，3，4-苯并芘(B[a]P)诱发的细胞毒性作用及突变明显增强了。有类似的研究报道，埃罗替尼、吉非替尼等酪氨酸激酶抑制剂，通过灭活mkk1/2-ERK1/2通路来降低Rad51蛋白及没mRNA水平以对NSCLC起到毒性作用。因Rad51蛋白保护肺癌细胞免遭EGFR抑制剂及其它化疗药物的联合细胞毒作用，抑制Rad51的表达可能是改善肺癌耐药性的新途径[27]。
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2.3 Rad51与乳腺癌
研究表明，DNA损伤后双链DNA重组修复的低保真度是乳腺癌发生的关键。目前有关Rad51基因135G/C单核苷酸多态性的研究报道较多。早期研究发现，在Rad51基因5，端非翻译区的1个核苷酸多态性与乳腺癌的患者病危险性相关，最近也有学者证实了这一点[28]。Blasiak等研究发现绝经后妇女Rad51基因的多态性与乳腺癌的组织学分级及淋巴结转移无关，与Romanowicz-Makowska等的研究结论一致[29]。因此他们认为Rad51的G/C多态性与乳腺癌的发生相关而与其发展可能无明显关系。早期研究报道，在肿瘤抑制蛋白BRCA1缺失的条件下，野生型Rad51的过表达与非家族性浸润性导管癌的组织学分级有关，这表明Rad51对乳腺的发展有重要意义。有学者研究Rad51基因135G/CSNP与家族性乳腺癌的关系，在携带BRCA2基因突变同时又携带Rad51-135C等位基因者，患乳腺癌的风险显著增加了，而与是否携带BRCA1突变基因无关。Antoniou等[30]也对Rad51基因135G-C单核苷酸多态性进行了研究，发现在携带BRCA2而非BRCC1基因突变者中，Rad51CC纯合子而不是杂合子增加了乳腺癌的患病风险。他们还发现135G/C突变影响了Rad51基因5，端非翻译区的剪接。因此推断BRCA基因突变后，Rad51基因通过5，端非翻译区1个的SNP来升高Rad51蛋白水平，从而弥补HR基因突变造成的HR缺陷。Rad51的其它特征及相关基因或蛋白与乳腺癌的关系也有研究。Lose等[31]观察家族性乳腺癌病人编码Rad51基因的9个外显子的突变情况，结果9个外显子都未发生突变，他们用单核苷酸引物扩增分析并没有发现家族性乳腺癌患者淋巴母细胞系在Rad51的表达中有任何等位基因特异性改变，他们认为Rad51不是预测家族性乳腺癌患病危险的主要基因。Nowacka-Zawisza等[32]用微卫星法分析Rad51、BRCA1、BRCA2基因染色体区的二核苷酸多态性，结果发现在Rad51区含(CA)(17)或(CA)(19)等位基因有基因型与低乳腺癌患病危险相关；而在BRCA2含(CA)(17)或(CA)(19)等到位基因的基因型与高乳腺癌患病危险相关。在后续研究中发现等研究发现，Rad51基因区杂合性缺失(LOH)率为29%-46%，BRCA2为38%-43%，且两者的LOH似乎都与雌性激素受体的表达及淋巴结的转移相关[33]。最近，Krupa等对Rad51基因135G/C及XRCC3基因Thr241Met多态性进行了研究，单独研究这两者的多态性与乳腺癌的发生、肿瘤的大小、类型、分级及ER、PR的表达无关联[34]。然而，Rad51基因135G/C与XRCC3基因Thr241Met联合基因型降低了乳腺癌的发病危险。另外，Soderlind等[35]报道BRCA1、BRCA2、Rad51复合物是乳腺癌预后的独立预测指标。对于早期乳腺癌，这个复合物的低表达是预后差的标志，但提示对放射治疗效果好。因此，大多数数据表明Rad51与乳腺癌的关系密切。
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2.4 Rad51与卵巢癌
目前已发现XRCC2、XRCC3、BRCA1和BRCA2等基因或蛋白与卵巢癌的发生发展相关。早期研究报道表明，携带BBCA1的卵巢癌和乳腺癌患者与非患者相比，Rad51-135C的频率相近，而且与患者的年龄无关。在BRCA2携带中，Rad51-135C增加了卵巢癌和乳腺癌的患病危险。另有学者研究Rad51基因5，端非翻译区G/C单核苷酸多态性，发现在BRCA1/2携带者中，“C”等位基因可能与卵巢癌的患病危险降低及乳腺癌的患病危险增加有关。Hasselbach等[36]发现，在携带BRCA2突变者中，Rad51的多态性位点似乎增加了其患者卵巢癌和(或)乳腺癌的危险性。Jakubowska等研究了Rad51基因G/C多态性在BRCA1突变携带者的波兰女性乳腺癌和卵巢癌中的作用，结果发现基因“C”等位基因的妇性妇只具有“G”等位基因的妇性患卵巢癌和(或)乳腺癌的危险性降低了2倍。表明在BRCA1突变的情况下，Rad51“C”等位基因是恶性肿瘤的一个重要的危险修饰因素。另外他们还发现BRCA1突变位点并不影响RAD51“C”等位基因的作用，提示这种多态性在BRCA1携带者中可预防疾病，Rad51“C”等位基因可能保护携带BRCA1突变者不易患卵巢癌和乳腺癌。
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2.5Rad51与结肠癌
结肠癌的发生、发展是一个多基因、多因素参与的复杂过程，它们间的协同或拮抗最终影响结肠癌的生物学进程及结局。Wisniewska-Jarosinska等[37]在直肠癌中的研究发现，直肠癌的发生与Rad51基因135G/C突变有关。Galamb等[38]发现，在结直肠腺癌中Rad51、Rad52的RNA水平下降，而EGFR的RNA水平升高。申帅等[39]研究发现，在结肠癌组织和癌旁组织中Rad51均有表达，且有明显差异，在各个临床病理因素中，性别、年龄、肿瘤长径内各阶段组间的表达率差异并无显著性，而Rad51在分化阶段组间的表达率差异均有统计意义，Rad51与结肠癌中的表达与临床分期、病理分级和淋巴结转移密切相关。因此，以Rad51作为靶点，利用基因治疗技术与蛋白组学相结合，可以使肿瘤对化疗敏感，提高治愈率，有可能发展成为肿瘤治疗的新方法。, 百拇医药(罗胜权(综述) 刘庚勋(审校))