胃癌前哨淋巴结活检研究进展(1)
【摘要】周围淋巴结的转移状态是影响胃癌预后的最重要因素之一,淋巴结的清扫是胃癌手术的关键。胃癌前哨淋巴结示踪方法有两种：一种是染料示踪法，一种是放射性核素示踪法。近年来有学者将前哨淋巴结(Sentinel lymph node, SLN或SN)的观点引入胃癌研究,有望在术中准确评估区域淋巴结的转移状态,为解决淋巴结清扫范围提供新思路,因而颇引人注目。本文就胃癌前哨淋巴结活检研究进展进行了深入的探讨，提出了自己的建议和看法，具有一定的参考价值。
【关键词】胃癌；前哨淋巴结；定位；活检
【中图分类号】R735.2【文献标识码】A【文章编号】1044-5511(2011)10-0103-02
周围淋巴结的转移状态是影响胃癌预后的最重要因素之一,淋巴结的清扫是胃癌手术的关键。但由于胃的淋巴引流系统高度发达, 目前关于胃癌淋巴结清扫范围一直争论不休。日本等东亚国家极力主张广泛的淋巴结清扫(Extended lymph node dissection ELND)；日本大量的回顾性研究报告均支持ELND,认为ELND能显着提高胃癌病人的5年生存率,而手术并发症和病死率无明显增加[1, 2]。而西方国家则认为,日本等国家的研究是非前瞻、非随机性对照研究,其结论不可靠。欧洲的几项前瞻随机性对照研究中 (除意大利的一项外)均得出ELND能增加并发症和病死率,并不能提高生存率，于是有人提出扩大清除术不适用于西方国家病人。近年来有学者将前哨淋巴结(Sentinel lymph node, SLN或SN)的观点引入胃癌研究,有望在术中准确评估区域淋巴结的转移状态,为解决淋巴结清扫范围提供新思路,因而颇引人注目[3]。本文就胃癌前哨淋巴结活检的研究现状进行综述。
, 百拇医药
1 SLN定位和检测方法
1.1 定位方法
目前寻找SLN多采取示踪法，获取最先积聚示踪剂的淋巴结作为前哨淋巴结进行快速活检，以确定淋巴结有无转移。用于SLN活检的示踪剂分为染料示踪和放射性核素示踪2大类。
1.1.1 染料及其定位方法 染料示踪剂发展历程至今已有三代：第一代以美蓝、印度墨水为代表，第二代以活性炭为代表，第三代则是以纳米炭混悬液为代表。因美蓝、印度墨水的淋巴特异性较差，术中使用会造成淋巴管、组织间隙广泛染色，其临床效果并不理想。而活性炭有较强的淋巴特异性，但炭颗粒大小不均匀，部分可通过组织间隙弥散，有些大颗粒也可造成淋巴管堵塞，使注射局部黑染严重，故临床效果仍欠佳。纳米炭混悬液是经过纳米技术处理、大小均匀的活性炭颗粒，具有以下特征：①高度的淋巴系统趋向性；②良好的组织内滞留性：③肿瘤表面吸附性和毒副作用极小；④为颜色醒目的黑色，术中极易识别 [4，5]。纳米炭混悬液的平均粒径为150nm，而毛细淋巴管内皮细胞间隙为120nm-150nm，且基膜发育不完全，故纳米炭颗粒会直接迅速进入淋巴管，而不进入到血管中，这样就会导致滞留积聚到淋巴结，使其黑染，利于手术中肉眼辨认和清除区域引流淋巴结，实现了肿瘤区域引流淋巴结的活体染色，从而减少组织损伤，缩短手术时间，增加淋巴结的清扫数量，达到彻底清扫淋巴的目的。定位方法：术前经内镜将染料注射在肿瘤四周正常的黏膜下层，或于术中将染料注射在紧邻癌肿周围的正常胃壁上的浆膜下层，选取最先被染色的淋巴结作为SLN缝线标记。
, 百拇医药
1.1.2 放射性核素及其定位方法 放射性核素包括99mTc-硫化锑胶体、99mTc-人血清白蛋白以及99mTc-硫胶体等。放射性同位素需要在术前1天经内镜在肿瘤周围四分法黏膜下分别注射99mTc-硫胶体0.5ml共计184mBq，并在术中用特殊的探测设备检测放射性物质浓集区，可以发现覆盖于较厚的脂肪组织之下的深部淋巴结，结果较为客观，但特定的检测设施较昂贵，且放射性同位素在多数医院无法开展，所以难以普及。
1.2 SLN的检测方法：
病理学检测新鲜标本，立即切取SLN，连续切片，进行以下检测：常规病理学检测(苏木精-伊红染色即HE染色)；如HE染色阴性则行免疫组化法(IHC)检测肿瘤细胞。
2胃癌SLNB的可行性
SLNB的成功取决于两方面，一是生物学因素，即肿瘤的区域淋巴转移模式；二是技术因素，即活检时能准确的找到SLN,SLN病理学检测结果准确。SLNB概念较适用于经淋巴途径序贯转移的表浅恶性实体瘤[4]。胃的淋巴回流网络非常丰富，也非常复杂，从胃癌发生时间来看，胃癌形成及发展至进展期(晚期)，常需很多年。只要病人及时就诊，通过胃镜检查，完全可以在早期检查出胃癌，早期胃癌手术切除后5年生存率达80%以上。根据我国和日本的经验，35岁以上的病人如果出现上腹部不适、隐痛、黑便、恶心、呕吐等症状，应立即就诊，接受胃镜检查。
, 百拇医药
但SLN的定义并未规定淋巴结的数量和部位，只要是最早发生转移的一个或一组淋巴结均可认为是SLN。因此从理论上来讲，任何经淋巴转移途径的肿瘤都存在SLN。目前，SLN的研究在诊断胃癌区域淋巴结转移状况时的假阴性率较高，其原因可能为：①SLNB是一项操作技巧很强的技术，存在学习曲线的问题；②常规病理检查的假阴性率可高达9%-33%，敏感性较差；③中晚期胃癌癌细胞阻塞淋巴管，转移淋巴结被癌组织完全替代。张德等[5]报道，胃癌常规病理检查阴性的淋巴结，用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测胃癌淋巴结CEA mRNA基因表达，使淋巴结微转移阳性病例的检出率可达到58.8%，而免疫组化法阳性检出率为27.5%。Mori等[6]报道以RT-PCR扩增CEA mRNA检测胃癌淋巴结转移，敏感性为104个淋巴细胞中检测出1个胃癌细胞。故对于SLN常规病理检查阴性的可加用RT-PCR检测方法以降低假阴性率。因此，不应怀疑SLNB理论在胃癌中的适应性及可行性。
3 胃癌SLNB的临床意义
, http://www.100md.com
3.1 准确判定区域淋巴结转移状态，指导胃癌的淋巴结清扫范围。SLN是指最早发生转移的淋巴结，多个SLN称为SLNs，如果SLNs都为阴性，则N-SLNs(非SLNs)不大可能为阳性[8],提示整个引流区域没有转移，不必进一步扩大手术范围，因此，可以采用适当的方法使SLN阴性的患者免于常规的淋巴结清扫，缩小手术范围。日本胃癌学会指出在行胃癌根治术时根据术前得到的诊断或术中探查胃周淋巴结转移情况，确定手术清除范围是最理想的术式[9]。将前哨淋巴结应用于胃癌的手术治疗中，国内外相关报道对此均持肯定态度。一方面，如果SLN阴性，则可以对这部分病人实行缩小或限制性的D1或D0手术，既达到与扩大的D2手术相同的长期生存率，又能够减少手术创伤，降低手病死率和术并发症，提高患者术后生活质量。
3.2 胃癌的发生是一个漫长的过程,与许多因素有关高盐\腌制\烟熏\油炸等饮食均是胃癌发生的危险因子,而新鲜蔬菜\水果等及高蛋白饮食则具有保护作用。自身因素中主要有遗传基因以及患有某些疾病(如胃息肉\萎缩性胃炎等)。萎缩性胃炎具有潜在的癌变机会,大约在1%以下。你母亲患有萎缩性胃炎,并有胃癌家族史,因此应作为胃癌高危人群对待。对于萎缩性胃炎,应检测是否有幽门螺杆菌感染,如有感染,应根除治疗。有效地根除幽门螺杆菌可减缓甚或逆转病变的发展,另外也可使用保护胃黏膜的药物。但是对于高危人群,一定要加强监测,目的是早期发现胃癌。通常，萎缩性胃炎伴有肠化的患者需要1～2年进行一次胃镜检查，如发现有异型增生，可0.5~1年检查一次。, 百拇医药(张煜 仝德峰 刘江文)
【关键词】胃癌；前哨淋巴结；定位；活检
【中图分类号】R735.2【文献标识码】A【文章编号】1044-5511(2011)10-0103-02
周围淋巴结的转移状态是影响胃癌预后的最重要因素之一,淋巴结的清扫是胃癌手术的关键。但由于胃的淋巴引流系统高度发达, 目前关于胃癌淋巴结清扫范围一直争论不休。日本等东亚国家极力主张广泛的淋巴结清扫(Extended lymph node dissection ELND)；日本大量的回顾性研究报告均支持ELND,认为ELND能显着提高胃癌病人的5年生存率,而手术并发症和病死率无明显增加[1, 2]。而西方国家则认为,日本等国家的研究是非前瞻、非随机性对照研究,其结论不可靠。欧洲的几项前瞻随机性对照研究中 (除意大利的一项外)均得出ELND能增加并发症和病死率,并不能提高生存率，于是有人提出扩大清除术不适用于西方国家病人。近年来有学者将前哨淋巴结(Sentinel lymph node, SLN或SN)的观点引入胃癌研究,有望在术中准确评估区域淋巴结的转移状态,为解决淋巴结清扫范围提供新思路,因而颇引人注目[3]。本文就胃癌前哨淋巴结活检的研究现状进行综述。
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1 SLN定位和检测方法
1.1 定位方法
目前寻找SLN多采取示踪法，获取最先积聚示踪剂的淋巴结作为前哨淋巴结进行快速活检，以确定淋巴结有无转移。用于SLN活检的示踪剂分为染料示踪和放射性核素示踪2大类。
1.1.1 染料及其定位方法 染料示踪剂发展历程至今已有三代：第一代以美蓝、印度墨水为代表，第二代以活性炭为代表，第三代则是以纳米炭混悬液为代表。因美蓝、印度墨水的淋巴特异性较差，术中使用会造成淋巴管、组织间隙广泛染色，其临床效果并不理想。而活性炭有较强的淋巴特异性，但炭颗粒大小不均匀，部分可通过组织间隙弥散，有些大颗粒也可造成淋巴管堵塞，使注射局部黑染严重，故临床效果仍欠佳。纳米炭混悬液是经过纳米技术处理、大小均匀的活性炭颗粒，具有以下特征：①高度的淋巴系统趋向性；②良好的组织内滞留性：③肿瘤表面吸附性和毒副作用极小；④为颜色醒目的黑色，术中极易识别 [4，5]。纳米炭混悬液的平均粒径为150nm，而毛细淋巴管内皮细胞间隙为120nm-150nm，且基膜发育不完全，故纳米炭颗粒会直接迅速进入淋巴管，而不进入到血管中，这样就会导致滞留积聚到淋巴结，使其黑染，利于手术中肉眼辨认和清除区域引流淋巴结，实现了肿瘤区域引流淋巴结的活体染色，从而减少组织损伤，缩短手术时间，增加淋巴结的清扫数量，达到彻底清扫淋巴的目的。定位方法：术前经内镜将染料注射在肿瘤四周正常的黏膜下层，或于术中将染料注射在紧邻癌肿周围的正常胃壁上的浆膜下层，选取最先被染色的淋巴结作为SLN缝线标记。
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1.1.2 放射性核素及其定位方法 放射性核素包括99mTc-硫化锑胶体、99mTc-人血清白蛋白以及99mTc-硫胶体等。放射性同位素需要在术前1天经内镜在肿瘤周围四分法黏膜下分别注射99mTc-硫胶体0.5ml共计184mBq，并在术中用特殊的探测设备检测放射性物质浓集区，可以发现覆盖于较厚的脂肪组织之下的深部淋巴结，结果较为客观，但特定的检测设施较昂贵，且放射性同位素在多数医院无法开展，所以难以普及。
1.2 SLN的检测方法：
病理学检测新鲜标本，立即切取SLN，连续切片，进行以下检测：常规病理学检测(苏木精-伊红染色即HE染色)；如HE染色阴性则行免疫组化法(IHC)检测肿瘤细胞。
2胃癌SLNB的可行性
SLNB的成功取决于两方面，一是生物学因素，即肿瘤的区域淋巴转移模式；二是技术因素，即活检时能准确的找到SLN,SLN病理学检测结果准确。SLNB概念较适用于经淋巴途径序贯转移的表浅恶性实体瘤[4]。胃的淋巴回流网络非常丰富，也非常复杂，从胃癌发生时间来看，胃癌形成及发展至进展期(晚期)，常需很多年。只要病人及时就诊，通过胃镜检查，完全可以在早期检查出胃癌，早期胃癌手术切除后5年生存率达80%以上。根据我国和日本的经验，35岁以上的病人如果出现上腹部不适、隐痛、黑便、恶心、呕吐等症状，应立即就诊，接受胃镜检查。
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但SLN的定义并未规定淋巴结的数量和部位，只要是最早发生转移的一个或一组淋巴结均可认为是SLN。因此从理论上来讲，任何经淋巴转移途径的肿瘤都存在SLN。目前，SLN的研究在诊断胃癌区域淋巴结转移状况时的假阴性率较高，其原因可能为：①SLNB是一项操作技巧很强的技术，存在学习曲线的问题；②常规病理检查的假阴性率可高达9%-33%，敏感性较差；③中晚期胃癌癌细胞阻塞淋巴管，转移淋巴结被癌组织完全替代。张德等[5]报道，胃癌常规病理检查阴性的淋巴结，用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测胃癌淋巴结CEA mRNA基因表达，使淋巴结微转移阳性病例的检出率可达到58.8%，而免疫组化法阳性检出率为27.5%。Mori等[6]报道以RT-PCR扩增CEA mRNA检测胃癌淋巴结转移，敏感性为104个淋巴细胞中检测出1个胃癌细胞。故对于SLN常规病理检查阴性的可加用RT-PCR检测方法以降低假阴性率。因此，不应怀疑SLNB理论在胃癌中的适应性及可行性。
3 胃癌SLNB的临床意义
, http://www.100md.com
3.1 准确判定区域淋巴结转移状态，指导胃癌的淋巴结清扫范围。SLN是指最早发生转移的淋巴结，多个SLN称为SLNs，如果SLNs都为阴性，则N-SLNs(非SLNs)不大可能为阳性[8],提示整个引流区域没有转移，不必进一步扩大手术范围，因此，可以采用适当的方法使SLN阴性的患者免于常规的淋巴结清扫，缩小手术范围。日本胃癌学会指出在行胃癌根治术时根据术前得到的诊断或术中探查胃周淋巴结转移情况，确定手术清除范围是最理想的术式[9]。将前哨淋巴结应用于胃癌的手术治疗中，国内外相关报道对此均持肯定态度。一方面，如果SLN阴性，则可以对这部分病人实行缩小或限制性的D1或D0手术，既达到与扩大的D2手术相同的长期生存率，又能够减少手术创伤，降低手病死率和术并发症，提高患者术后生活质量。
3.2 胃癌的发生是一个漫长的过程,与许多因素有关高盐\腌制\烟熏\油炸等饮食均是胃癌发生的危险因子,而新鲜蔬菜\水果等及高蛋白饮食则具有保护作用。自身因素中主要有遗传基因以及患有某些疾病(如胃息肉\萎缩性胃炎等)。萎缩性胃炎具有潜在的癌变机会,大约在1%以下。你母亲患有萎缩性胃炎,并有胃癌家族史,因此应作为胃癌高危人群对待。对于萎缩性胃炎,应检测是否有幽门螺杆菌感染,如有感染,应根除治疗。有效地根除幽门螺杆菌可减缓甚或逆转病变的发展,另外也可使用保护胃黏膜的药物。但是对于高危人群,一定要加强监测,目的是早期发现胃癌。通常，萎缩性胃炎伴有肠化的患者需要1～2年进行一次胃镜检查，如发现有异型增生，可0.5~1年检查一次。, 百拇医药(张煜 仝德峰 刘江文)