慢性肾衰竭钙磷代谢紊乱研究及治疗(1)
【摘要】 慢性肾功能衰竭患者磷代谢紊乱，血磷升高,高血磷可诱发严重的心血管疾病，是终末期肾病患者死亡率增高的重要因素,使用磷结合剂、应用活性维生素D控制继发性甲状旁腺功能亢进等方法降低血磷是治疗的关键。
【关键词】 高磷血症;慢性肾功能衰竭;继发性甲状旁腺功能亢进
【中国分类号】 R57 【文献标识码】 A【文章编号】 1044-5511(2012)02-0055-02
慢性肾功能衰竭患者磷代谢紊乱，出现高血磷症,高血磷刺激甲状旁腺大量分泌甲状旁腺激素(PTH)，引起继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)、维生素D代谢障碍及肾性骨病等严重危害。近来研究发现高血磷能增加转移性钙化的发生，钙磷可沉积在心血管、肾等软组织，诱发冠状动脉、颈动脉及心脏瓣膜钙化等病变，是终末期肾病患者心血管疾病发生率及死亡率增高的重要因素，引起人们的高度重视[1,2]。合理调节磷代谢是降低这些疾病的发病率和死亡率的关键。
1 发病机制
肾脏不仅是排泄器官，同时也是内分泌器官和内分泌作用的靶器官，它是体内调节钙磷代谢的主要器官之一。甲状旁腺激素、1, 25-(OH)2D3、降钙素，三者共同调节机体的钙磷平衡。甲状旁腺素和降钙素是由甲状旁腺分泌的，而活性维生素D3即 1, 25-(OH)2 D3的最终形成有赖于肾脏分泌的1-α羟化酶。随着肾单位的不断破坏，"健存"肾单位进行性减少，磷的排泄减少，使血磷增高，出现高磷血症。高磷血症是钙磷代谢紊乱和肾性骨营养不良的始作佣者，活性维生素D3缺乏推波助浪，最终导致低钙血症即钙磷紊乱和继发性甲旁亢以及肾性骨病：
1.1血磷浓度增高，其所形成的磷酸盐和钙离子结合成磷酸钙，沉积于组织，使血钙浓度降低。此外，血磷浓度增高会抑制肾近曲小管产生活性维生素D3，使肾衰时产生骨化三醇不足的情况加重。
1.2活性维生素D3(1, 25-双羟维生素D3，钙三醇)生成减少， 主要是肾脏1α-羟化酶缺乏或活性下降，主要影响因素有：①在CRF时，肾单位严重破坏，肾脏1α-羟化酶明显减少甚至缺乏，不能生成有活性的双羟维生素D3；② CRF存在酸中毒时，通过在近端小管的甲状旁腺激素(PTH)抑制1α-羟化酶的活性，影响钙三醇的生成；③长期的低钙血症和高磷血症抑制了近端小管细胞的1α-羟化酶的活性，进而影响了钙三醇的生成。因此，在CRF时，低钙和高磷血症与钙三醇生成障碍的关系互为因果，形成恶性循环。
1.3维生素 D受体(VDR)表达减少或抵抗，有些尿毒症钙磷代谢紊乱的患者使用钙三醇的效果不好，在一定程度上是由于VDR的表达减少，特别是甲状旁腺腺体发生结节增生时，但也有可能是受体后水平对钙三醇的抵抗所致。Olmos等[3]对11例严重肾衰竭、6例轻中度患者和23例健康妇女的外周血单核细胞钙三醇的吸收进行研究发现：患者组和健康组的解离常数相同，但与健康组相比，严重肾衰竭患者血单核细胞上VDR浓度显著下降，而轻中度肾衰竭患者的VDR无改变。研究还发现，VDR与血清钙三醇和PTH水平无关，而与血肌酐水平呈负相关。用二种不同的口服钙三醇方法(5例患者给予0.5mg/d，共一个月；4例给予2mg/d，共7天)治疗，VDR浓度均未改变。实验[4]表明，钙三醇抵抗与活性维生素D3紊乱的基因组有关。而维生素D基因组的紊乱是由于尿毒症低分子物质扰乱了维生素D受体-配体复合物和维生素D调节基因上游的维生素D反应因素的相互作用。
1.4钙受体的表达减少 这是与甲状旁腺增生相关联的。1993年，Brown从牛甲状旁腺克隆并描述一钙敏感性受体蛋白。该受体是一带有8个跨膜节段的G蛋白依赖性的热代谢受体，位于甲状旁腺的主细胞和甲状腺C细胞，它在体内的分布很广，包括在肾脏和骨中表达。它对钙的亲和力很低，但能调节钙浓度在生理范围内。钙受体能被钙、镁(可解释在高镁血症时PTH分泌的急性抑制)、铝、新霉素和庆大霉素等激活。Brown等[5]研究显示在尿毒症鼠增生的甲状旁腺中，钙受体的表达是减少的。
1.5矫枉失衡 低钙血症是使甲状旁腺分泌甲状旁腺素(PTH)增加的主要因素，从而使血中PTH浓度升高。PTH令肾小管对磷的重吸收减少，尿磷排出增加，从而降低血磷。动员骨钙入血，维持血钙浓度。这种调节机制在肾衰早期尚能使血钙、血磷浓度保持在正常范围，但机体的代偿调节能力是有限度的，在肾衰的中晚期，即便是代偿能力到了极限，也难以将钙、磷维持在正常范围了，从而出现高磷血症、低钙血症。这只是问题的一方面，另外一方面就是甲状旁腺处于高分泌状态，使甲状旁腺素浓度大大高于正常，导致肾性骨病。
2临床表现
高钙血症和低磷血症通常不引起临床表现，但肾性骨病却会给机体带来严重后果。肾性骨病是继发性甲状旁腺功能亢进、骨化三醇缺乏、营养不良、铝中毒和代谢性酸中毒共同作用的结果。它包括纤维囊性骨炎、肾性骨软化症、骨质疏松症和肾性骨硬化症，可引起骨痛、行走不便和自发性骨折。
3治疗进展
3.1治疗基础疾病和使慢性肾衰竭恶化的因素：有些引起肾衰的基础疾病在治疗后具有可逆性，可望使肾功能有不同程度的改善。肾功能的改善，可加强磷的排泄，在一定程度上减轻甲状旁腺的压力，使甲旁亢有所改善。
3.2饮食治疗：主要是限制磷的摄入，使每日磷的摄入控制在700～900mg/d。
3.3药物治疗：(1)磷结合剂的使用 具体有：① 氢氧化铝凝胶 是早期使用的磷结合剂，因长期使用可发生铝中毒，引起痴呆、贫血、骨病等，现已少用或基本不用[6]。②钙剂 可在肠道结合磷酸盐，直接升高血钙，抑制PTH的分泌，可纠酸却无铝中毒的危险。但需要钙磷乘积小于65时使用，当钙磷乘积大于65时使用易致高钙血症。钙剂包括碳酸钙、醋酸钙等。有研究表明，在治疗CRF高磷血症时，醋酸钙与碳酸钙相比，效果更好，低剂量就能控制高磷血症，且致高钙血症的危险性更低。③ Sevelamer hydrochloride、Renagel等新型的无钙、无铝结合剂[7]。Hervas等[9]对血透患者使用Sevelamer和醋酸钙进行了随机比较研究，结果显示二者均能使血磷下降，另外Sevelamer可改善脂质代谢，故可能对CRF合并动脉粥样硬化患者有益。Renagel可降低血磷、游离的PTH、钙磷乘积、血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆骨醇，不影响高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，使用安全，耐受性好。(2)维生素D代谢产物的使用 ① 钙三醇(活性维生素D3、1, 25-双羟维生素D3)的使用，给药途径有静脉、口服和其他的给药方式，何种给药途径为佳，目前尚无定论。治疗继发性甲旁亢时，PTH>200pg/ml，为活性维生素D3治疗的开始，并且使血钙维持在2.50～2.88mmol/L，服用磷结合剂使血磷<2.10mmol/L，钙、磷乘积不大于70,当出现高钙、高磷血症和钙磷乘积大于70时，应暂停治疗，纠正这些参数，待正常后重新治疗，剂量减半(10)。静脉用药用于病情顽固者，轻中度甲旁亢(PTH为200～600pg/ml)，0.5～1ug，每周三次；中重度(PTH为600～1200pg/ml)，初始剂量1.0ug，以后改为2～4ug，每周三次。极重度(PTH>1200pg/ml)，控制非常困难，活性维生素D3一般都在4～6ug，每周三次。治疗终点为100pg/ml。这种治疗效果显著，可使PTH明显下降，碱性磷酸酶下降，骨密度增加，增大的甲状旁腺缩小。口服给药通常初始剂量为0.25ug/d，2周后增致0.5ug/d，这种疗法对骨代谢异常有明显的改善，尤其是早期骨代谢异常而不够诊断肾性骨病时。其它的给药途径有：腹膜内给药，适用腹膜透析的病人，与口服方式比较，腹膜投药PTH下降更明显，碱性磷酸酶下降，骨损伤得到改善[11]。皮下注射，2ug/次，3次/周,以同样的剂量静脉注射对比皮下注射，发现没有静脉注射时产生的高峰，但在60分钟时与静脉曲线相同，持续时间相同，因此这种方法用于轻-中度甲旁亢、慢性肾衰早期和肾移植后[12]。② 胆骨化醇的使用 ，近来有研究表明，使血浆25-羟维生素D3升高到50nmol/L以上，每天用1000U的胆骨化醇已足够。剂量更大会有维生素D中毒的危险，致高钙血症、肾钙质沉着及使透析前患者肾功能恶化。③阿法骨化醇(1α-羟维生素D3)，常规剂量0.50～2.00ug/d,从临床研究[13]看，阿法骨化醇确能纠正患者的低钙高磷。④ 其它维生素D3的类似物，如22-oxacalcitriol 研究表明其引起高钙血症较钙三醇少。它可减少肾大部分切除鼠的甲状旁腺内的PTH前蛋白的mRNA浓度，亦可降低正常鼠和尿毒症鼠的PTH浓度,在体外可改善维生素D缺乏鼠的矿物化[14]。Paracalcitol(19-nor-1α-25-羟维生素D3) 在一双盲、以安慰剂作对照、剂量随机化的多中心实验中，Martin等[15]指出，用安慰剂的患者中8%出现PTH下降30%以上，而用Paracalcitol者中68%的患者PTH下降30%以上。, 百拇医药(袁文生)
【关键词】 高磷血症;慢性肾功能衰竭;继发性甲状旁腺功能亢进
【中国分类号】 R57 【文献标识码】 A【文章编号】 1044-5511(2012)02-0055-02
慢性肾功能衰竭患者磷代谢紊乱，出现高血磷症,高血磷刺激甲状旁腺大量分泌甲状旁腺激素(PTH)，引起继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)、维生素D代谢障碍及肾性骨病等严重危害。近来研究发现高血磷能增加转移性钙化的发生，钙磷可沉积在心血管、肾等软组织，诱发冠状动脉、颈动脉及心脏瓣膜钙化等病变，是终末期肾病患者心血管疾病发生率及死亡率增高的重要因素，引起人们的高度重视[1,2]。合理调节磷代谢是降低这些疾病的发病率和死亡率的关键。
1 发病机制
肾脏不仅是排泄器官，同时也是内分泌器官和内分泌作用的靶器官，它是体内调节钙磷代谢的主要器官之一。甲状旁腺激素、1, 25-(OH)2D3、降钙素，三者共同调节机体的钙磷平衡。甲状旁腺素和降钙素是由甲状旁腺分泌的，而活性维生素D3即 1, 25-(OH)2 D3的最终形成有赖于肾脏分泌的1-α羟化酶。随着肾单位的不断破坏，"健存"肾单位进行性减少，磷的排泄减少，使血磷增高，出现高磷血症。高磷血症是钙磷代谢紊乱和肾性骨营养不良的始作佣者，活性维生素D3缺乏推波助浪，最终导致低钙血症即钙磷紊乱和继发性甲旁亢以及肾性骨病：
1.1血磷浓度增高，其所形成的磷酸盐和钙离子结合成磷酸钙，沉积于组织，使血钙浓度降低。此外，血磷浓度增高会抑制肾近曲小管产生活性维生素D3，使肾衰时产生骨化三醇不足的情况加重。
1.2活性维生素D3(1, 25-双羟维生素D3，钙三醇)生成减少， 主要是肾脏1α-羟化酶缺乏或活性下降，主要影响因素有：①在CRF时，肾单位严重破坏，肾脏1α-羟化酶明显减少甚至缺乏，不能生成有活性的双羟维生素D3；② CRF存在酸中毒时，通过在近端小管的甲状旁腺激素(PTH)抑制1α-羟化酶的活性，影响钙三醇的生成；③长期的低钙血症和高磷血症抑制了近端小管细胞的1α-羟化酶的活性，进而影响了钙三醇的生成。因此，在CRF时，低钙和高磷血症与钙三醇生成障碍的关系互为因果，形成恶性循环。
1.3维生素 D受体(VDR)表达减少或抵抗，有些尿毒症钙磷代谢紊乱的患者使用钙三醇的效果不好，在一定程度上是由于VDR的表达减少，特别是甲状旁腺腺体发生结节增生时，但也有可能是受体后水平对钙三醇的抵抗所致。Olmos等[3]对11例严重肾衰竭、6例轻中度患者和23例健康妇女的外周血单核细胞钙三醇的吸收进行研究发现：患者组和健康组的解离常数相同，但与健康组相比，严重肾衰竭患者血单核细胞上VDR浓度显著下降，而轻中度肾衰竭患者的VDR无改变。研究还发现，VDR与血清钙三醇和PTH水平无关，而与血肌酐水平呈负相关。用二种不同的口服钙三醇方法(5例患者给予0.5mg/d，共一个月；4例给予2mg/d，共7天)治疗，VDR浓度均未改变。实验[4]表明，钙三醇抵抗与活性维生素D3紊乱的基因组有关。而维生素D基因组的紊乱是由于尿毒症低分子物质扰乱了维生素D受体-配体复合物和维生素D调节基因上游的维生素D反应因素的相互作用。
1.4钙受体的表达减少 这是与甲状旁腺增生相关联的。1993年，Brown从牛甲状旁腺克隆并描述一钙敏感性受体蛋白。该受体是一带有8个跨膜节段的G蛋白依赖性的热代谢受体，位于甲状旁腺的主细胞和甲状腺C细胞，它在体内的分布很广，包括在肾脏和骨中表达。它对钙的亲和力很低，但能调节钙浓度在生理范围内。钙受体能被钙、镁(可解释在高镁血症时PTH分泌的急性抑制)、铝、新霉素和庆大霉素等激活。Brown等[5]研究显示在尿毒症鼠增生的甲状旁腺中，钙受体的表达是减少的。
1.5矫枉失衡 低钙血症是使甲状旁腺分泌甲状旁腺素(PTH)增加的主要因素，从而使血中PTH浓度升高。PTH令肾小管对磷的重吸收减少，尿磷排出增加，从而降低血磷。动员骨钙入血，维持血钙浓度。这种调节机制在肾衰早期尚能使血钙、血磷浓度保持在正常范围，但机体的代偿调节能力是有限度的，在肾衰的中晚期，即便是代偿能力到了极限，也难以将钙、磷维持在正常范围了，从而出现高磷血症、低钙血症。这只是问题的一方面，另外一方面就是甲状旁腺处于高分泌状态，使甲状旁腺素浓度大大高于正常，导致肾性骨病。
2临床表现
高钙血症和低磷血症通常不引起临床表现，但肾性骨病却会给机体带来严重后果。肾性骨病是继发性甲状旁腺功能亢进、骨化三醇缺乏、营养不良、铝中毒和代谢性酸中毒共同作用的结果。它包括纤维囊性骨炎、肾性骨软化症、骨质疏松症和肾性骨硬化症，可引起骨痛、行走不便和自发性骨折。
3治疗进展
3.1治疗基础疾病和使慢性肾衰竭恶化的因素：有些引起肾衰的基础疾病在治疗后具有可逆性，可望使肾功能有不同程度的改善。肾功能的改善，可加强磷的排泄，在一定程度上减轻甲状旁腺的压力，使甲旁亢有所改善。
3.2饮食治疗：主要是限制磷的摄入，使每日磷的摄入控制在700～900mg/d。
3.3药物治疗：(1)磷结合剂的使用 具体有：① 氢氧化铝凝胶 是早期使用的磷结合剂，因长期使用可发生铝中毒，引起痴呆、贫血、骨病等，现已少用或基本不用[6]。②钙剂 可在肠道结合磷酸盐，直接升高血钙，抑制PTH的分泌，可纠酸却无铝中毒的危险。但需要钙磷乘积小于65时使用，当钙磷乘积大于65时使用易致高钙血症。钙剂包括碳酸钙、醋酸钙等。有研究表明，在治疗CRF高磷血症时，醋酸钙与碳酸钙相比，效果更好，低剂量就能控制高磷血症，且致高钙血症的危险性更低。③ Sevelamer hydrochloride、Renagel等新型的无钙、无铝结合剂[7]。Hervas等[9]对血透患者使用Sevelamer和醋酸钙进行了随机比较研究，结果显示二者均能使血磷下降，另外Sevelamer可改善脂质代谢，故可能对CRF合并动脉粥样硬化患者有益。Renagel可降低血磷、游离的PTH、钙磷乘积、血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆骨醇，不影响高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，使用安全，耐受性好。(2)维生素D代谢产物的使用 ① 钙三醇(活性维生素D3、1, 25-双羟维生素D3)的使用，给药途径有静脉、口服和其他的给药方式，何种给药途径为佳，目前尚无定论。治疗继发性甲旁亢时，PTH>200pg/ml，为活性维生素D3治疗的开始，并且使血钙维持在2.50～2.88mmol/L，服用磷结合剂使血磷<2.10mmol/L，钙、磷乘积不大于70,当出现高钙、高磷血症和钙磷乘积大于70时，应暂停治疗，纠正这些参数，待正常后重新治疗，剂量减半(10)。静脉用药用于病情顽固者，轻中度甲旁亢(PTH为200～600pg/ml)，0.5～1ug，每周三次；中重度(PTH为600～1200pg/ml)，初始剂量1.0ug，以后改为2～4ug，每周三次。极重度(PTH>1200pg/ml)，控制非常困难，活性维生素D3一般都在4～6ug，每周三次。治疗终点为100pg/ml。这种治疗效果显著，可使PTH明显下降，碱性磷酸酶下降，骨密度增加，增大的甲状旁腺缩小。口服给药通常初始剂量为0.25ug/d，2周后增致0.5ug/d，这种疗法对骨代谢异常有明显的改善，尤其是早期骨代谢异常而不够诊断肾性骨病时。其它的给药途径有：腹膜内给药，适用腹膜透析的病人，与口服方式比较，腹膜投药PTH下降更明显，碱性磷酸酶下降，骨损伤得到改善[11]。皮下注射，2ug/次，3次/周,以同样的剂量静脉注射对比皮下注射，发现没有静脉注射时产生的高峰，但在60分钟时与静脉曲线相同，持续时间相同，因此这种方法用于轻-中度甲旁亢、慢性肾衰早期和肾移植后[12]。② 胆骨化醇的使用 ，近来有研究表明，使血浆25-羟维生素D3升高到50nmol/L以上，每天用1000U的胆骨化醇已足够。剂量更大会有维生素D中毒的危险，致高钙血症、肾钙质沉着及使透析前患者肾功能恶化。③阿法骨化醇(1α-羟维生素D3)，常规剂量0.50～2.00ug/d,从临床研究[13]看，阿法骨化醇确能纠正患者的低钙高磷。④ 其它维生素D3的类似物，如22-oxacalcitriol 研究表明其引起高钙血症较钙三醇少。它可减少肾大部分切除鼠的甲状旁腺内的PTH前蛋白的mRNA浓度，亦可降低正常鼠和尿毒症鼠的PTH浓度,在体外可改善维生素D缺乏鼠的矿物化[14]。Paracalcitol(19-nor-1α-25-羟维生素D3) 在一双盲、以安慰剂作对照、剂量随机化的多中心实验中，Martin等[15]指出，用安慰剂的患者中8%出现PTH下降30%以上，而用Paracalcitol者中68%的患者PTH下降30%以上。, 百拇医药(袁文生)