米索前列醇临床应用及其制剂研究进展
【中图分类号】R749.053【文献标识码】A【文章编号】1004-5511(2012)06-0051-01米索前列醇是人工合成的具有活性的前列腺素E1(PEG1)衍生物，问世已经20余年。米索前列醇于1988年12月获美国FDA的批准，用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡的药物，后来被批准在临床上和米非司酮序贯合用，用于终止早期妊娠。本文对米索前列醇临床应用情况进行综述，并小结了其制剂研究进展。
1米索前列醇的药理作用
1.1抑制胃酸分泌。在犬、猫等多种动物及人体上均已证实米索前列醇有强大的抑制胃酸分泌的作用。用药后不论是基础胃酸或组胺、胃泌素及食物刺激引起的胃液分泌量和酸排出量均显著降低，胃蛋白酶排出量也减少。本品抑制胃酸分泌的作用机理尚未阐明，目前认为与影响腺苷酸环化酶的活性从而降低壁细胞cAMP水平有关。
1.2保护细胞作用。米索前列醇的细胞保护作用，主要是增加重碳酸盐分泌，促进重碳酸屏障形成，增加胃粘膜对胃酸的抵抗，并能加速胃粘膜细胞的更新，提高胃黏膜屏障的完整性。此外，另一个细胞保护作用是保护胃粘膜的钠泵，促使细胞内钠主动转移。
1.3对平滑肌收缩作用。米索前列醇对各期妊娠子宫均有收缩作用,且随剂量增加宫腔压力不断增加,除了收缩子宫作用外,米索前列醇还能使胃肠道平滑肌收缩,导致恶心、呕吐、腹泻等;扩张血道平滑肌,有轻微短暂的降压作用;松弛气道平滑肌,减轻哮喘症状;使肾血管扩张,降低肾血管阻力,增加肾血流量,增加冠状动脉血流量及心排血量等。
1.4软化宫颈作用。米索前列醇对妊娠的宫颈有促成熟和软化宫颈、扩张宫口的作用。前列腺素(PG)作用于宫颈的纤维细胞,影响它所合成的胶原及葡聚多糖。胶原溶解酶受到激活使胶原纤维降解,发生断裂、溶解,胶原含量降低而基质增加,葡聚多糖组成发生改变,可能使构成基质的葡聚胺糖成分从硫酸软骨素转变为更具亲水性的透明质酸,从而软化宫颈。
2米索前列醇的临床应用
2.1米索前列醇在消化内科的应用。米索前列醇可促使消化性溃疡的愈合，用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡。治疗剂量为每天800μg，分2～4次于饭前和睡前服用，一般四周为一疗程。胃粘膜损害是非甾体抗炎药的常见不良反应，而米索前列醇能促进胃和十二指肠局部粘膜的血液循环，增加粘膜的DNA、RNA和大分子物质合成，促进胃粘膜屏障修复完整，防止氢离子侵蚀。
2.2米索前列醇在妇产科的应用
2.2.1需要进入宫腔的妇科操作前的宫颈成熟。宫颈主要由结缔组织构成，其主要成分为胶原纤维。米索前列醇是前列腺素E1(PGE1)衍生物，其主要作用是增强子宫平滑肌张力，促进子宫收缩，刺激宫颈纤维细胞，使胶原酶及弹性蛋白酶对宫颈胶原加速分解或是宫颈的弹性硬蛋白及氨基酸葡萄糖多酶的变异，使胶原纤维改变排列，胶原术间隙扩大，胶原加速裂解，至宫颈软化，松弛扩张。目前国内外均未有针对该适应症上市的米索前列醇制剂，但是通过文献报道及作用机理得知开发米索前列醇阴道片或许是更好地选择。
2.2.2在早孕流产中的应用。米索前列醇与米非司酮用于药物流产成功率在98%以上，而单用米非司酮完全流产率仅在60%-80%。用米非司酮合并米索前列醇能显著提高完全流产率，并能减轻米非司酮的不良反应，患者容易接受，是目前抗早孕理想的配伍药物。
2.2.3用于晚期妊娠引产和催产，促宫颈成熟。米索前列醇用于晚期妊娠引产，近几年来国内外报道日益增多。一般主张阴道给予25μg，间隔6—24h, 最早是Margulies[5]于1991年在“柳叶刀”上报道了米索前列醇用于促宫颈成熟与引产，以后Wing[6]等又有多篇报道。国内引产资料由李隆敏等[7]于1996年首次报道，之后又有众多国内杂志报道，剂量大多为25—50μg，给药方式有舌下含服、混悬液口服、阴道或直肠给药。有文献报道，从小剂量25μg开始用药，间隔时间为3h，阴道后弯隆置药是安全的，其效果可靠，不良反应轻，同时可避免药物所致的宫缩过强、过频而造成的胎儿宫内窘迫甚至子宫破裂等不良反应。1992 年以来，包含5735例孕妇的米索前列醉促宫颈成熟随机对照临床研究表明，米索前列醇能有效地促宫颈成熟，并能明显减少引产失败而致的剖宫产。因此，近年来米索前列醇被广泛地应用于妇产科临床促宫颈成熟，且效果良好。
2.2.4用于预防产后出血。产后出血是产科临床常见的严重并发症之一，是当前我国孕产妇死亡的首要原因。在产后出血的四大原因中，子宫收缩乏力性出血占首位，发生率为50%—75%，约占产后出血的2/3。目前，促进子宫收缩一般用缩宫素，但子宫平滑肌对缩宫索的敏感性与体内雌激素水平有密切关系，妊娠子宫对缩宫素的敏感性也有个体差异，且缩宫素对子宫体兴奋作用较大，对子宫颈兴奋作用较小，临床研究发现，缩宫素使用超过40 U，继续使用则促进子宫收缩效果不明显，而前列腺素为一类广泛存在于体内的不饱和脂肪酸，作用效果与体内激素水平无关，且米索前列醇不但有强烈地子宫收缩作用，既使肌纤维缩短，而且能增强子宫收缩频率，故对催产素不敏感的产妇可选择米索前列醇起到防治产后出血的作用。El-Refacey H(1997)口服米索前列醇600μg，于胎儿娩出后立即服用预防产后出血，平均第三产程5min，主要用于正常妊娠32周以上阴道分娩的产妇。使用米索前列醇后血压无明显变化，说明米索前列醇不影响血压，不增加产妇心血管系统的负荷，尤其适用于患妊高症等血压高、容易发生产后出血的产妇。
3米索前列醇制剂研究进展
米索前列醇的原研单位是英国西尔药厂，于1988年12月获美国FDA的批准，同时也获得超过40个国家的许可上市。被批准的适应症有治疗胃和十二指肠溃疡，终止宫内妊娠，妇科器械检查或手术终止妊娠前软化扩张宫颈，宫内死胎引产，自然流产和稽留流产的药物治疗，晚期妊娠引产和催产(促宫颈成熟)和预防、治疗产后出血。
根据不同的适应症，米索前列醇亦有不同的剂型上市。西班牙上市的米索前列醇阴道片(200μg)，可用于终止宫内妊娠，手术终止妊娠前软化扩张宫颈，宫内死胎引产，自然流产和稽留流产的药物治疗。埃及、巴西和巴基斯坦均有用于足月引产的米索前列醇阴道片(25μg)上市。印度有用于预防和治疗产后出血的600μg米索前列醇上市。值得注意的是，孟加拉批准的米索前列醇(200μg)的用法与给药途径。预防产后出血。
4结语
米索前列醇临床应用广泛，特别是在妇产科用于软化宫颈、足月引产或防治产后出血方面疗效确切。但国内的米索前列醇制剂研究很少，单一的口服片剂已不能满足临床使用，需要相关研究者加强米索前列醇其他剂型方面的研究，为临床合理用药做出贡献。, 百拇医药(王红霞 王伟平)
1米索前列醇的药理作用
1.1抑制胃酸分泌。在犬、猫等多种动物及人体上均已证实米索前列醇有强大的抑制胃酸分泌的作用。用药后不论是基础胃酸或组胺、胃泌素及食物刺激引起的胃液分泌量和酸排出量均显著降低，胃蛋白酶排出量也减少。本品抑制胃酸分泌的作用机理尚未阐明，目前认为与影响腺苷酸环化酶的活性从而降低壁细胞cAMP水平有关。
1.2保护细胞作用。米索前列醇的细胞保护作用，主要是增加重碳酸盐分泌，促进重碳酸屏障形成，增加胃粘膜对胃酸的抵抗，并能加速胃粘膜细胞的更新，提高胃黏膜屏障的完整性。此外，另一个细胞保护作用是保护胃粘膜的钠泵，促使细胞内钠主动转移。
1.3对平滑肌收缩作用。米索前列醇对各期妊娠子宫均有收缩作用,且随剂量增加宫腔压力不断增加,除了收缩子宫作用外,米索前列醇还能使胃肠道平滑肌收缩,导致恶心、呕吐、腹泻等;扩张血道平滑肌,有轻微短暂的降压作用;松弛气道平滑肌,减轻哮喘症状;使肾血管扩张,降低肾血管阻力,增加肾血流量,增加冠状动脉血流量及心排血量等。
1.4软化宫颈作用。米索前列醇对妊娠的宫颈有促成熟和软化宫颈、扩张宫口的作用。前列腺素(PG)作用于宫颈的纤维细胞,影响它所合成的胶原及葡聚多糖。胶原溶解酶受到激活使胶原纤维降解,发生断裂、溶解,胶原含量降低而基质增加,葡聚多糖组成发生改变,可能使构成基质的葡聚胺糖成分从硫酸软骨素转变为更具亲水性的透明质酸,从而软化宫颈。
2米索前列醇的临床应用
2.1米索前列醇在消化内科的应用。米索前列醇可促使消化性溃疡的愈合，用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡。治疗剂量为每天800μg，分2～4次于饭前和睡前服用，一般四周为一疗程。胃粘膜损害是非甾体抗炎药的常见不良反应，而米索前列醇能促进胃和十二指肠局部粘膜的血液循环，增加粘膜的DNA、RNA和大分子物质合成，促进胃粘膜屏障修复完整，防止氢离子侵蚀。
2.2米索前列醇在妇产科的应用
2.2.1需要进入宫腔的妇科操作前的宫颈成熟。宫颈主要由结缔组织构成，其主要成分为胶原纤维。米索前列醇是前列腺素E1(PGE1)衍生物，其主要作用是增强子宫平滑肌张力，促进子宫收缩，刺激宫颈纤维细胞，使胶原酶及弹性蛋白酶对宫颈胶原加速分解或是宫颈的弹性硬蛋白及氨基酸葡萄糖多酶的变异，使胶原纤维改变排列，胶原术间隙扩大，胶原加速裂解，至宫颈软化，松弛扩张。目前国内外均未有针对该适应症上市的米索前列醇制剂，但是通过文献报道及作用机理得知开发米索前列醇阴道片或许是更好地选择。
2.2.2在早孕流产中的应用。米索前列醇与米非司酮用于药物流产成功率在98%以上，而单用米非司酮完全流产率仅在60%-80%。用米非司酮合并米索前列醇能显著提高完全流产率，并能减轻米非司酮的不良反应，患者容易接受，是目前抗早孕理想的配伍药物。
2.2.3用于晚期妊娠引产和催产，促宫颈成熟。米索前列醇用于晚期妊娠引产，近几年来国内外报道日益增多。一般主张阴道给予25μg，间隔6—24h, 最早是Margulies[5]于1991年在“柳叶刀”上报道了米索前列醇用于促宫颈成熟与引产，以后Wing[6]等又有多篇报道。国内引产资料由李隆敏等[7]于1996年首次报道，之后又有众多国内杂志报道，剂量大多为25—50μg，给药方式有舌下含服、混悬液口服、阴道或直肠给药。有文献报道，从小剂量25μg开始用药，间隔时间为3h，阴道后弯隆置药是安全的，其效果可靠，不良反应轻，同时可避免药物所致的宫缩过强、过频而造成的胎儿宫内窘迫甚至子宫破裂等不良反应。1992 年以来，包含5735例孕妇的米索前列醉促宫颈成熟随机对照临床研究表明，米索前列醇能有效地促宫颈成熟，并能明显减少引产失败而致的剖宫产。因此，近年来米索前列醇被广泛地应用于妇产科临床促宫颈成熟，且效果良好。
2.2.4用于预防产后出血。产后出血是产科临床常见的严重并发症之一，是当前我国孕产妇死亡的首要原因。在产后出血的四大原因中，子宫收缩乏力性出血占首位，发生率为50%—75%，约占产后出血的2/3。目前，促进子宫收缩一般用缩宫素，但子宫平滑肌对缩宫索的敏感性与体内雌激素水平有密切关系，妊娠子宫对缩宫素的敏感性也有个体差异，且缩宫素对子宫体兴奋作用较大，对子宫颈兴奋作用较小，临床研究发现，缩宫素使用超过40 U，继续使用则促进子宫收缩效果不明显，而前列腺素为一类广泛存在于体内的不饱和脂肪酸，作用效果与体内激素水平无关，且米索前列醇不但有强烈地子宫收缩作用，既使肌纤维缩短，而且能增强子宫收缩频率，故对催产素不敏感的产妇可选择米索前列醇起到防治产后出血的作用。El-Refacey H(1997)口服米索前列醇600μg，于胎儿娩出后立即服用预防产后出血，平均第三产程5min，主要用于正常妊娠32周以上阴道分娩的产妇。使用米索前列醇后血压无明显变化，说明米索前列醇不影响血压，不增加产妇心血管系统的负荷，尤其适用于患妊高症等血压高、容易发生产后出血的产妇。
3米索前列醇制剂研究进展
米索前列醇的原研单位是英国西尔药厂，于1988年12月获美国FDA的批准，同时也获得超过40个国家的许可上市。被批准的适应症有治疗胃和十二指肠溃疡，终止宫内妊娠，妇科器械检查或手术终止妊娠前软化扩张宫颈，宫内死胎引产，自然流产和稽留流产的药物治疗，晚期妊娠引产和催产(促宫颈成熟)和预防、治疗产后出血。
根据不同的适应症，米索前列醇亦有不同的剂型上市。西班牙上市的米索前列醇阴道片(200μg)，可用于终止宫内妊娠，手术终止妊娠前软化扩张宫颈，宫内死胎引产，自然流产和稽留流产的药物治疗。埃及、巴西和巴基斯坦均有用于足月引产的米索前列醇阴道片(25μg)上市。印度有用于预防和治疗产后出血的600μg米索前列醇上市。值得注意的是，孟加拉批准的米索前列醇(200μg)的用法与给药途径。预防产后出血。
4结语
米索前列醇临床应用广泛，特别是在妇产科用于软化宫颈、足月引产或防治产后出血方面疗效确切。但国内的米索前列醇制剂研究很少，单一的口服片剂已不能满足临床使用，需要相关研究者加强米索前列醇其他剂型方面的研究，为临床合理用药做出贡献。, 百拇医药(王红霞 王伟平)