任一鸣，张晋辉，王聪聪，王天堃，任学群，周建良

    1. 河南大学淮河医院普外科(河南开封 475000)

    2. 武汉大学中南医院心血管外科(武汉 430071)

    3. 武汉大学中南医院循证与转化医学中心(武汉 430071)

    心脏瓣膜病是最常见的心血管疾病之一，风湿性心脏病和老年退行性心脏瓣膜病是最常见的后天性发病因素。在过去20 年中，风湿性心脏病的死亡率保持稳定，而钙化性主动脉瓣狭窄的死亡率逐步上升[1]。钙化性主动脉瓣疾病(calcified aortic valve disease, CAVD)是指从主动脉瓣增厚和钙化而无血流动力学的变化，到主动脉瓣狭窄而引起左室流出道梗阻的一系列变化过程。临床现阶段唯一的治疗手段仍是主动脉瓣置换术，依然缺乏可以阻止或延缓CAVD 进展的药物[2-3]，因此，探明CAVD 的发生发展机制，寻找药物治疗靶点是该领域亟待解决的重点问题。

    既往研究认为CAVD 是一个与衰老相关的、被动的、退行性的过程。而随着近年来研究发现，CAVD 实际是一个主动的、多因素参与的、可积极调节的生物学过程[4-5]，类似于血管动脉粥样硬化，涉及内皮功能活动障碍、炎症反应、脂质浸润、细胞外基质重塑和成骨分化等过程[6-7]。越来越多的证据表明，炎症反应是CAVD 的重要环节，不仅参与CAVD 的起始步骤，还通过调节骨形成相关的信号通路促进钙化形成[8]，其中Toll 样受体(Toll-like receptors，TLRs)的功能尤为重要。TLRs 是免疫模式识别受体家族成员之一，可以通过识别外源性病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)和内源细胞损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)来激活一系列先天免疫反应[9]。本文就近年来TLRs 在CAVD 的机制进行综述，旨在为CAVD进一步的研究和治疗提供科学依据。

    1 Toll样受体概述

    1.1 Toll样受体的结构、适配器和配体

    TLRs 是一种Ⅰ型跨膜蛋白，由细胞外区、跨膜区和细胞质区3 个部分组成。TLRs 的细胞外区通过触发先天免疫反应在细胞外病原体攻击和组织损伤过程中起着关键作用；跨膜区决定了TLRs的亚细胞定位[10]；TLRs 的细胞质区域被称为Toll/IL-1 受体(Toll/interleukin receptor，TIR)结构域，它在信号转导过程中特异性地募集下游接头[11] ......