美羧伪麻胶囊处方及制备工艺研究(2)
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5.3上述处方与制备工艺存在的问题。按上述处方和制备工艺填充的胶囊羧甲司坦的溶出度不合格。
6本论文的研究思路及主要内容
6.1本论文的目的。按原设计处方生产的药品，其中测羧甲司坦溶测出度不合格，故需要摸索出羧甲司坦溶出度合格的处方和制备工艺。
6.2本论文的研究内容：保持主药成分和用量不变，通过更改辅料的配比量和用量，摸索设计不同的处方，然后通过溶出度的测定、高效液相色普等相关实验，找出溶出度合格的处方及制备工艺。
6.3本论文的意义：找到合理的处方，便可大批量地用于车间生产美羧伪麻胶囊，服务于更多的患者，同时也可以为公司创造出更好的经济效益。
7羧伪麻胶囊的质量标准
本品为每粒含盐酸伪麻黄碱(C10H15NO.HCl)、氢溴酸右美沙芬(C18H25NO.HBr)和羧甲司坦(C5H9NO4S)均应为标示量的90.0%~110.0%。
性状：本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色粉末或颗粒。
鉴别：①取本品的内容物适量(约相当与羧甲司坦50㎎)，加水5ml，加热使溶解，加茚三酮试液数滴，加热，溶液即显紫色。②在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间，应分别与盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和羧甲司坦对照品主峰的保留时间一致。
检查：溶出度：氢溴酸右美沙芬：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录xC第三法)，以水200ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取氢溴酸右美沙芬对照品适量，精密称定，用水溶解并稀释成1ml中含75ug的溶液，作为对照品溶液，照盐酸伪麻黄碱与氢溴酸右美沙芬含量测定项下方法测定，计算出每粒胶囊中含氢溴酸右美沙芬的溶出量。限度为标示量的75%，应符合规定。
羧甲司坦：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录xC第一法)，以水1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；照羧甲司坦含量测定项下方法测定，计算出每粒胶囊中含羧甲司坦的溶出量。限度为标示量的75%，应符合规定。
其他：应符合胶囊剂项下有关的各规定(中国药典2005年版二部附录IE)
含量测定：盐酸伪麻黄碱与氢溴酸右美沙芬照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录vD)。
色谱条件与系统适应性试验：用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；以含5mmol/L庚烷磺酸纳与4mmol/L三乙胺的甲醇-水-冰醋酸(57：40：3)为流动相，检测波长为263nm。理论塔板数按氢溴酸右美沙芬峰计算应不低于1500，盐酸伪麻黄碱与氢溴酸右美沙芬的分离度应不小于4。
测定法：取装量差异项下的内容物，混匀，精密称取适量(约相当于盐酸伪麻黄碱30mg与氢溴酸右美沙芬15mg)，置50ml量瓶中，加甲醇-水-冰醋酸(57：40：3)混合液40ml，振摇10min使盐酸伪麻黄碱与氢溴酸右美沙芬溶解，加上述混合液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取盐酸伪麻黄碱对照品30mg与氢溴酸右美沙芬对照品15mg，置50ml量瓶中，加上述混合液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取供试品溶液与对照溶液各20ul，分别注入高效夜相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出供试品中盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬的含量。
羧甲司坦：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录vD)。
色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以5mmol/L四丁基氢氧化铵溶液-乙腈(82：18)为流动相，检测波长225nm。理论塔板数按羧甲司坦峰计算应不低于1000。
测定法：取装量差异项下的内容物，混匀，精密称取适量(约相当于羧甲司坦25mg)，置100ml量瓶中，加水适量，置热水中加热使羧甲司坦溶解，放冷，并加水置刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20ug注入高效夜相色谱仪，记录色谱图；另取羧甲司坦对照品适量，精密称定，用水溶解并制成每1ml中约含有025mg的对照溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中羧甲司坦的含量。
8处方筛选
设计的处方及各处方羧甲司坦的溶出度见表3-1所示。
表3-1 处方组成及羧甲司坦的溶出度
一般来说，药物的溶出度越高，越能够提高药物在体内的生物利用度。从表3.1可以看出，处方4的羧甲司坦溶出度最好，六粒胶囊溶出度比较平稳，波动不是很大，且均符合药典规定的≥标示量75%。而其他的处方羧甲司坦的溶出度不甚理想，不是不符合药典要求，就是溶出度波动很大。故选处方4为最佳处方；硬脂酸镁呈疏水性，并能阻滞药物从胶囊中溶出，对胶囊的溶出度影响较大，在保证药物流动性好的前提下使其在处方中的量尽可能的少；蔗糖稀释性较强，长期贮存和用量过大会使胶囊溶出困难，对溶出度影响很大，处方4中这两种辅料使用的量适当，使得处方4中羧甲司坦溶出度较好。
9制备工艺筛选
在处方筛选中确定处方4为较好的处方下，改变羧甲司坦的制备工艺，使羧甲司坦分别过100、80、60目筛，其他主辅料过60目筛，看不同的羧甲司坦制备工艺对羧甲司坦溶出度的影响。如表3-2所示。
从表3-2可以看出，工艺3(羧甲司坦过100目筛)制备的胶囊羧甲司坦的溶出度比较好，六粒胶囊均达到药典的要求≥标示量75%，且比较平稳，工艺1(羧甲司坦过60目筛)羧甲司坦溶出度波动比较大，工艺2(羧甲司坦过80目筛)和工艺3相比，羧甲司坦的溶出度比较低，故工艺3为美羧伪麻胶囊的较好制备工艺。采用减小粒径、增大比表面积，是提高药物的溶出度常用的方法。主要是使羧甲司坦过不同目次的筛子(100，80，60目)来减小其的粒径，然后分别测定溶出度，从结果来看，该方法对溶出度具有明显的效果。
一般认为休止角≤30°时物料的流动性好，休止角≤40°时可以满足生产过程中流动性的需求。[10]从表3-2中可以看出按工艺3(羧甲司坦过100目筛)制备的物料流动性较好。相比起工艺1(羧甲司坦过60目筛)和工艺2(羧甲司坦过80目筛)，虽然其休止角比较大，但是在能够使溶出度达到较高水平的前提下，已经可以满足生产过程中流动性的需求。
10质量全检
按照筛选出的处方和制备工艺，重新制备一批胶囊(071101)，依照美羧伪麻胶囊的质量标准对其进行质量全检，检查结果如表3-3所示。
表3-3 质量全检结果
从上表可以看出，按照筛选出的处方和制备工艺制备的胶囊，各个测定的药物，溶出度和含量测定都符合美羧伪麻的质量标准，达到药典要求。
11结论
11.1筛选出较好的美羧伪麻胶囊处方：氢溴酸右美沙芬1.5，盐酸伪麻黄碱3.0，羧甲司坦25.0，淀粉5.8，硬脂酸镁0.3，蔗糖0.4。由该处方制备出的美羧伪麻胶囊羧甲司坦溶出度达到较高水平，与原处方相比具有明显的提高。
11.2筛选出较好的美羧伪麻胶囊制备工艺：混料过程：硬脂酸镁，蔗糖，氢溴酸右美沙芬 ......
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