己酮可可碱治疗子宫内膜异位症的随机对照研究(2)
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1.3 结局测量
本研究的主要指标为术后随访期间的妊娠率以及妊娠时间。次要指标包括痛经、盆腔疼痛、性交痛等相应症状的缓解程度以及复发率。所有时间从手术结束作为零点。在每次门诊随访时，均会要求患者做妇科检查，以及询问症状，使用VAS量表(Visual Analogue Scale， VAS)评估症状缓解程度。
1.4 统计学方法
所有数据资料均使用SPSS 16.0统计软件处理。计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验，检验水准α＝0.05。
2 结果
2.1 两组患者一般情况比较
从2009年1月至2009年12月于我院治疗的EMS患者324例，根据纳入排除标准本研究选择病例150例，随访期间失访13例(实验组6例，对照组7例)，实际纳入病例137例，其中实验组69例，对照组68例。两组患者的基线情况见表1，两组间基线特征的差异均无统计学意义(P>0.05)。随访期间，所有患者均无明显不良反应事件。
表1 两组患者的基线临床特征比较
一般特征实验组
n=69对照组
n=68P值
年龄(岁)32.42±6.1833.25±7.160.469
不孕时间(年)2.85±0.763.03±0.680.147
rAFS分期(例)0.807
I期14.5% (10)17.6% (12)
II期23.2% (16)20.6% (14)
II期36.2% (25)41.2% (28)
IV期26.1% (18)20.6% (14)
术前疼痛症状(例)84.1% (58)88.2% (60)0.479
卵巢囊肿大小(cm)6.68±2.576.42±2.270.532
2.2 两组患者妊娠率的比较
由于术后前三个月注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，所有患者均被建议从术后第四个月开始尝试怀孕。采用测定血β-HCG值和孕早期B超诊断早孕。随访期间两组患者妊娠率和平均妊娠时间的比较见表2。结果显示己酮可可碱可以明显提高EMS患者术后的妊娠率(53.6% vs. 30.9%, P=0.007)，差异有统计学意义。此外，患者的平均妊娠时间也得以明显提前，差异有统计学意义(P=0.002)。
表2 两组患者妊娠率和平均妊娠时间的比较
主要结局实验组
n=69对照组
n=68P值
妊娠率(12个月)53.6% (37)30.9% (21)0.007
平均妊娠时间(月)5.15±2.466.63±2.880.002
2.3 两组患者EMS相关症状缓解的比较
由于术后前三个月注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，因此从术后第三次随访时间点，即术后第6个月开始采用VAS量表评估两组患者痛经和性交痛程度的缓解情况。对于随访期间发现妊娠的患者，则不再继续评估痛经和性交痛症状。两组患者痛经和性交痛症状的缓解程度比较见表3和表4。结果显示，与对照组相比，实验组在术后第6个月、第9个月和第12个月的痛经症状均明显减轻(P<0.05)，差异有统计学意义。此外还发现，己酮可可碱未能明显缓解术后第6个月和第9个月的性交痛症状(P>0.05)。但是随着治疗时间的延长以及对照组症状的逐渐加重，实验组与对照组相比术后第12个月的性交痛症状明显减轻(P=0.027)，差异有统计学意义。
表3 两组患者术后痛经程度的比较
痛经
(VAS值/例数)术前6月9月12月
实验组8.35±2.43 / 694.43±3.28 / 594.01±2.83 / 443.63±3.24 / 32
对照组8.22±2.78 / 685.82±2.92 / 635.92±2.46 / 546.15±2.82 / 47
P值0.7710.007<0.001<0.001
表4 两组患者术后性交痛程度的比较
性交痛
(VAS值/例数)术前6月9月12月
实验组6.15±3.18 / 693.55±2.84 / 593.07±3.27 / 442.87±3.26 / 32
对照组6.24±3.46 / 684.25±2.54 / 634.03±2.69 / 544.57±3.32 / 47
P值0.8740.1530.1140.027
2.4 两组患者复发率的比较
随访期间采用妇科检查和经阴道B超诊断术后复发。术后复发定义为B超发现新的内膜异位囊肿形成，或痛经、性交痛等症状缓解后再次出现。随访期间两组患者复发率和平均复发时间的比较见表5。结果显示己酮可可碱不能降低EMS患者术后的复发率(13.0% vs. 19.1%, P=0.333)，差异没有统计学意义。但是，己酮可可碱可以明显延缓EMS术后复发的时间(P=0.041)，差异有统计学意义。
表5 两组患者复发率和平均复发时间的比较
实验组
n=69对照组
n=68P值
复发率(12个月)13.0% (9)19.1% (13)0.333
平均复发时间(月)11.15±2.389.42±4.260.041
3 讨论
已酮可可碱是一种磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗脑血管和周围血管疾病已经有很多年，因为其可以改善血液黏稠度和促进组织对氧气的摄取。同时，己酮可可碱被认为是一种非特异性免疫调节药物，近年来被认为可能对EMS有效而成为EMS免疫调节治疗的研究重点。已酮可可碱可以通过提高细胞内的环磷腺苷水平来减少炎症细胞因子的产生和活性，如肿瘤坏死因子α。此外，已酮可可碱还具有抑制T和B细胞活化、降低NK细胞活性、阻断白细胞对内皮细胞的黏附等作用。Nothnick等人[3]发现已酮可可碱可以有效减缓小鼠模型中子宫内膜移植物的生长。Steinleitner等人[4]证实已酮可可碱可以逆转小鼠模型中过度活化的巨噬细胞，并且可以有效改善EMS相关不孕。进一步研究表明己酮可可碱对孕妇是安全的[5]，同时不抑制排卵，故适用于治疗与EMS相关的不孕症 ......
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