拉米夫定治疗时发生HBV P基因区耐药变异的相关预测因素研究(2)
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DNA载量耐药组对照组P值
<41(6.3)15(93.7)0.001
≥47(70.0)3(30.0)
3讨论
本次研究显示基线时HBV-DNA水平及个体因素中的性别、家族史与耐药发生无关。国内[3]关于233例CHB患者口服拉米夫定的一项研究显示，HBeAg阳性的患者在治疗前HBV-DNA相对低水平的，可有较低的病毒突破率和取得较好的疗效。本研究却发现基线HBV-DNA、TBIL水平对耐药的发生无关，这可能与治疗单位对HBV-DNA水平较低患者的未施行临床抗病毒治疗，治疗患者的HBV-DNA、TBIL水平普遍较高有关。基线患者年龄≥40、HBeAg阳性及ALT<2*ULN的可作为患者易产生拉米夫定耐药的危险因素。人体的免疫应答能力与年龄有关，患者的年龄低其免疫力相对更强能够持续地抑制HBV病毒的复制。一项用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的研究[4]，研究对象是HBeAg阳性的178位患者，同样显示年龄小于40的患者更有免疫力，治疗中容易获得持续性应答的效果；关于HBeAg阴性患者的一项研究[5]，共有518名病例，也提示年龄小于40可作为治疗24周时的治疗应答的预测指标。这与本次研究年龄≥40患者拉米夫定治疗中更容易产生基因型耐药的结果相印证。对于HBeAg状态与拉米夫定治疗效果的关系，相关报道认为HBeAg阴性患者在拉米夫定治疗时可能有更高的应答率，与本研究的结果一致，HBeAg阴性患者能取得更好的疗效，同样耐药率相对更低。基线ALT水平分析显示ALT<2*ULN组在拉米夫定治疗后的效果往往不好，更易产生HBV变异发生耐药。ALT与肝细胞的炎症程度及机体反应状态相关，ALT升高是肝损害的外在表现。治疗前ALT水平是影响拉米夫定疗效的重要因素，具有较好的疗效预测价值。治疗前ALT水平较高的患者疗效显著，一项172名慢性乙型肝炎拉米夫定治疗的疗效研究[6]，治疗前ALT水平≥200U/L组34例，其中完全应答有16例，而138例ALT<200U/L组CHB患者中完全应答仅28例，ALT水平较高组的患者疗效显著(P<0.01)。同样一份亚洲关于HBeAg阳性乙型肝炎患者的研究，共345例服用拉米夫定治疗的 [7]，结果显示ALT水平影响HBeAg的血清转换，基线ALT≥5*ULN与ALT<2*ULN组的患者1年后HBeAg血清转换率分别为64%、5%。本研究提示基线ALT<2*ULN是产生HBV耐药的危险因素，TBIL与耐药发生无关。临床多用降酶和黄疸治疗，患者的ALT水平并非反映个体的实际免疫情况，因此ALT作为预测耐药的指标应根据患者的用药情况决定，而TBIL在治疗前和治疗中均无法适用耐药预测。
Keffe教授提出了应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎时适用的“路线图”概念[8]。根据“路线图”概念的内容，核苷(酸)类似物治疗24周时的HBV-DNA载量是疗效管理的重要因子。后来有国内研究治疗4周时HBV-DNA载量及4周时HBV-DNA下降2 log10 copies/ml,对治疗48周的疗效有预测价值。本研究发现不同HBeAg状态在选择耐药预测方面有很大不同。HBeAg阳性组的不同时期：基线和治疗4周、12周及24周，其HBV-DNA水平的差异没有统计学意义。HBeAg阴性组的HBV-DNA水平从治疗4周开始低于1000的病倒出现。贾继东等研究显示拉米夫定治疗24周时，病毒水平下降不理想提示发生耐药的可能性增加，本次研究发现HBeAg阳性组治疗4～24周时DNA下降值与基因型耐药发生有关系，下降值<1 log10 copies/ml组中耐药组有9例(81.8%)，对照组有2例(18.2%)；≥1 log10 copies/ml组中耐药组有3例(37.5%)，对照组有5例(62.5%)，两组差异有统计学意义(P=0.048)，因此可把治疗4～24周时DNA下降值<1 log10 copies/ml作为HBeAg阳性的乙型肝炎患者治疗中的耐药预测因素。HBV患者HBeAg 阴性组治疗前与治疗4周时HBV-DNA水平耐药与对照组的差异没有统计学意义。但从治疗第4周开始HBV-DNA水平已开始表现不同，对照组已有低于3 log10 copies/ml的病例出现。本研究发现以HBeAg阴性组耐药发生与治疗至4周时以DNA水平是否低于4 log10 copies/ml有关系，<4 log10 copies/ml组中耐药组有7例(70.0%)，对照组有3例(30.0%)；≥4 log10 copies/ml组中耐药组有1例(6.3%)，对照组有15例(93.7%)。两组差异有统计学意义(P=0.001)。Gauthier的研究[9]以及Yuen的研究[10]显示，拉米夫定治疗24周时，如果患者血清HBV-DNA水平<4 log10 copies/ml,病毒耐药情况较少发生，与本研究中HBeAg阴性的乙型肝炎患者治疗时的分析结果一致。因此可把治疗4周时DNA值<4 log10 copies/ml作为HBeAg阴性的乙型肝炎患者治疗中的耐药预测因素。核苷(酸)类似物抗病毒治疗过程中HBV的衰减呈2相模式。在第1时相，病毒载量迅速降低，反映了病毒从血清中被迅速抑制的过程，第1时相下降的斜率反映了抗病毒药物的强度；在第2时相，病毒载量下降开始变得缓慢，反映了病毒从感染的肝细胞内被清除的过程[11,12]。第4周为第1时相和第2时相的过渡点。这可能是解释治疗4周时DNA值<4 log10 copies/ml作为HBeAg阴性的乙型肝炎患者治疗中的耐药预测因素的理论依据。
参考文献
[1] Kao JH, Liu CJ, Chen DS ......
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